LOS INHIBIDORES DE LA ISOFORMA 1 DEL INTERCAMBIADOR Na+/H+ PROVOCAN LA DISMINUCIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE ESPECIES REACTIVAS DEL OXÍGENO MEDIANTE UNA ACCIÓN DIRECTA SOBRE LA MITOCONDRIA.

GARCIARENA CD; CALDIZ CI; CORREA M V; SCHINELLA GR; CHIAPPE DE CINGOLANI GE; CINGOLANI HE; ENNIS IL

Buenos Aires- Argentina

Jornada; III Jornada de Investigación de la SCBA I Jornada de Investigación Básica de la FAC; 2007

Federación Argentina de Cardiología y Sociedad de Cardilogia de Buenos Aires

El intercambiador Na+/H+-1 (NHE-1) cataliza el intercambio de H+ intracelular por Na+ extracelular, y es importante en la regulación del pH intracelular durante los procesos fisiológicos. El NHE-1 se encuentra en reposo en condiciones basales pero se activa en condiciones patológicas como isquemia/reperfusión, sobrecarga hemodinámica y ante intervenciones farmacológicas como angiotensina II (Ang II), endotelina y estimulación a-adrenérgica. La hiperactividad del NHE-1 provoca una acumulación de Na+ intracelular, que a su vez induce una sobrecarga de Ca2+ a través del intercambiador Na+/Ca2+. Se ha propuesto que la prevención de este aumento del Na+ y subsecuentemente del Ca2+ intracelular es uno de los mecanismos por los que los inhibidores del NHE-1 protegen al miocardio de la injuria por isquemia/reperfusión y son efectivos para el tratamiento de hipertrofia e insuficiencia cardíaca. Por otro lado, se conoce que las especies reactivas del oxígeno (ROS) contribuyen al mecanismo deletéreo de casi todas las entidades en las cuales se ha encontrado que es beneficioso inhibir al NHE-1 y podría existir una relación entre la producción de ROS y la activación del NHE-1, posiblemente mediante la vía MEK-ERK1/2-p90rsk que activa al NHE-1 por fosforilación. Se exploró en miocardio de gato la relación potencial entre el anión superóxido (O2-) y los inhibidores del NHE-1. Mediante medidas de luminiscencia con lucigenina se detectó un incremento en la producción de O2- inducido por Ang II y dependiente de NADPH oxidasa (Ang II: 149,6±9,0%, n=34, p<0,05 vs control; Ang II+apocinina: -93,3±17,0%, n=7; ns vs control). La inhibición específica de la óxido nítrico sintasa (L-NAME) y de xantino oxidasa (alopurinol) no tuvo efecto en la producción de O2- (154,5±15,2%, n=17; 159,1±11,9%, n=13; ns vs Ang II), permitiendo por lo tanto excluir la contribución de alguna de estas enzimas. El aumento en la producción de O2- se previno mediante el empleo de tres inhibidores distintos del NHE-1: HOE642 (cariporide), BIIB723 y EMD87580 (107,4±6,1%, n=12; 94,3±13,9%, n=3; 97,8±12,1%, n=4; respectivamente, ns vs control), que no mostraron ser scavenger de ROS en experimentos in vitro. El aumento en la producción de O2- inducido por Ang II fue abolido por 5-hidroxidecanoato (5-HD) y glibenclamida, inhibidores específico y no específico del canal de K+ mitocondrial (mKATP), respectivamente; por el inhibidor del complejo I de la cadena transportadora de electrones mitocondrial, rotenona; y al inhibir la apertura del poro de transición mitocondrial con ciclosporina A (102,5±14,3%,n=10; 79,1±4,9%, n=6; 88±23,5%, n=8; 91,2±9,1%, n=4; ns vs control). Además, el diazóxido, un agonista del mKATP, indujo un incremento de O2- similar al producido por Ang II, que también fue abolido por cariporide (153,3±9,4%, n=19 p<0,05 vs control; 112,4±9,6%, n=5; ns vs control). El cariporide también previno la activación de ERK 1/2 y p90rsk por Ang II. Estas evidencias sugieren que el O2- liberado por la Ang II proviene de la mitocondria y que los inhibidores del NHE-1 ejercen una acción directa sobre la misma. Esto podría explicar sus efectos beneficiosos al ser empleados en diversas patologías cardíacas como injuria por isquemia reperfusión, hipertrofia  e insuficiencia cardíaca.