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Introducción: Las personas con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) tienen más propensión a padecer insuficiencia cardiaca (IC) que la población general. La IC se caracteriza por una disfunción contráctil que es debida, en parte, a un manejo del Ca2+ intracelular inadecuado y a la pérdida de unidades contráctiles por apoptosis. La DMT2 es precedida por un estado de tolerancia a la glucosa alterada (TGA) donde aparecen las complicaciones de la diabetes, aunque en menor magnitud. Por otro lado, la hiperactividad de Ca2+-Calmodulina kinasa II (CaMKII) se ha vinculado con la injuria cardiaca a través de la promoción de apoptosis, hipertrofia, alteraciones en el manejo del Ca2+ y arritmias en diferentes modelos de daño cardiaco. Sin embargo, la apoptosis en corazones con TGA no ha sido claramente definida y menos aun se conoce si la CaMKII está involucrada en las alteraciones del corazón con TGA. Objetivos: Los objetivos del presente trabajo son verificar la presencia de apoptosis en el corazón con TGA y definir las vías de señalización intracelular que conducen a ella, apuntando a esclarecer el rol de la CaMKII en esta cascada de señales. Materiales y métodos: ratas Wistar, ratones transgénicos que expresan constitutivamente un inhibidor de la CaMKII dirigido al retículo sarcoplasmático (SR-AIP), y ratones en donde el sitio fosforilable por CaMKII en el canal de rianodina (RyR) está mutado a alanina y por lo tanto no puede fosforilarse (S2814A), y sus respectivos controles (WT), se alimentaron con una dieta estándar (Control, CD) o con la misma dieta más 10% de fructosa en el agua de bebida (FRD) por 21 días. Se midió tolerancia intraperitoneal a la glucosa (TIpG), triglicéridos (TG), NEFA e insulina en sangre. Los animales fueron luego sometidos a ecocardiografia y sacrificados. Los corazones se destinaron a estudios bioquímicos, medición de especies reactivas del O2 (ROS) por TBARS, al aislamiento de miocitos para evaluar Ca2+i y potencial de membrana mitocondrial, y al aislamiento de mitocondrias para evaluar hinchamiento mitocondrial. Resultados: Las ratas FRD presentaron una curva alterada a la prueba de TIpG, mayores niveles de TG, NEFA e insulina respecto de las CD. Por ecocardiografía, mostraron una disminución del porcentaje de acortamiento endocárdico e hipertrofia (aumento del índice de masa del ventrículo izquierdo, 33.8±4.6%) respecto de las CD. En las ratas FRD aumentó significativamente la actividad de CaMKII (P-CaMKII 100.2±24.2% y P-Thr17 de fosfolamban 169.0±51.4%), la apoptosis (aumento del índice apoptótico Bax/Bcl2 (273.6±39.7%) y de células TUNEL positivas) y los ROS (106.7±28.5%), respecto de las CD. Además, las mitocondrias aisladas de las ratas FRD mostraron un aumento significativo del hinchamiento respecto de las mitocondrias CD (DO 0.34±0.05 CD vs 0.53±0.03 FRD). Las ratas FRD presentaron liberaciones espontáneas de Ca2+ (LECa), como ondas de Ca2+ y transitorios de Ca2+, respecto de las CD, que pudieron ser prevenidas cuando los miocitos se pre-trataron con KN93, un inhibidor específico de la CaMKII. En las ratas FRD se encontró un aumento significativo en la fosforilación del RyR en el sitio dependiente de CaMKII. En los ratones WT FRD, también se encontraron LECa, apoptosis y aumento de los ROS respecto de sus pares CD. El co-tratamietno con un atrapante de ROS, Tempol, en los WT FRD previno el aumento del estrés oxidativo, las LECa y la apoptosis. Los SR-AIP FRD, estuvieron protegidos de las LECa y de la aparición de eventos apoptóticos sin la necesidad del co-tratamietno con Tempol. Por otro lado, el hinchamiento mitocondrial se pudo prevenir en ratones S2814A. Conclusiones: Los resultados indicarían que en el corazón con TGA, parte de la pérdida de Ca2+ del retículo sarcoplasmático por un RyR hyperfosforilado por CaMKII, activada por un aumento de los ROS, podrían predisponer a la mitocondria a despolarizarse, hincharse y liberar factores pro-apoptóticos que induzcan la muerte celular.