Mecanismos subcelulares involucrados en la muerte celular en un modelo de taquicardia crónica

SEPÚLVEDA MARISA; GONANO LUIS A.; VILA PETROFF MARTÍN

Rosario

Congreso; Congreso de la Federación Argentina de Cardiología (FAC); 2013

La taquicardia crónica promueve muerte celular y conduce a un remodelamiento cardiaco que culmina con el desarrollo de insuficiencia cardiaca congestiva (IC). Sin embargo, los mecanismos subcelulares que subyacen a la muerte celular inducida por taquicardia crónica aun no se conocen. Actualmente es reconocido que la pérdida de miocitos es uno de los mecanismos que determinan la progresión hacia la IC y que la simulación de la taquicardia crónica mediante marcapaseo rápido (MR) aumenta los niveles intracelulares de al menos 2 moléculas proapoptóticas, el Ca2+ y las especies reactivas del oxígeno (ROS). El objetivo de este estudio fue examinar los mecanismos subcelulares involucrados en la muerte celular inducida por MR. Para ello, cardiomiocitos ventriculares de rata, fueron estimulados durante 1 h a baja (0.5 Hz) o alta (5 y 8 Hz) frecuencia. El MR a 5 y 8 Hz disminuyó la viabilidad celular 25 ± 3% y 45 ± 6% (n=16) respectivamente, con respecto a la de las células mantenidas a 0.5 Hz y aumentó la actividad de caspasa-3 y el cociente Bax/Bcl-2, indicativos de apoptosis. La muerte celular y la apoptosis inducida por MR se previno cuando el MR se realizó en presencia del barredor de ROS, MPG, o de nifedipina, para reducir el ingreso de Ca2+, o de KN93, para inhibir la CaMKII. Consistentemente, miocitos provenientes de ratones transgénicos que expresan el péptido inhibidor de CaMKII (AC3-I) se encontraron protegidos de la muerte celular inducida por MR. Por otra parte, miocitos sometidos a MR en presencia de tetracaina o carvedilol, utilizados para reducir la probabilidad de apertura del receptor de rianondina (RYR2) también estaban protegidos de la muerte celular inducida por MR en tanto que la muerte celular se encontró exacerbada en miocitos tratados con el inhibidor de la vía PI3K/AKT, wortmannina. Concluimos que la activación de CaMKII y la producción de ROS están involucradas en la muerte celular y apoptosis inducida por MR. Los resultados sugieren que una modificación postransduccional del RYR2 (fosforilación y oxidación) podría conducir a una alteración en el manejo del Ca2+ intracelular que gatille la cascada apoptótica. El MR activa simultáneamente una cascada protectora que involucra la vía PI3K/AKT, la cual es sin embargo insuficiente para reprimir la apoptosis.