CIC   05421
CENTRO DE INVESTIGACIONES CARDIOVASCULARES "DR. HORACIO EUGENIO CINGOLANI"
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Inhibidores de anhidrasa carbónica y señales pro-hipertróficas mediadas por estiramiento del músculo cardíaco
Autor/es:
ALVAREZ, BV
Lugar:
Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina
Reunión:
Simposio; TRANSPORTE IÓNICO EN LA FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR; 2013
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Fisiología
Resumen:
El estiramiento del miocardio
producido por aumento de la carga hemodinámica y/o la liberación de factores
humorales (mecanismos autocrinos/paracrinos) a través de la activación de
señales intracelulares, promueve el aumento del tamaño de los cardiomiocitos
dando origen a la hipertrofia cardíaca (HC).
La HC que podría
interpretarse como una respuesta adaptativa del miocardio, en algunas
situaciones es acompañada de aumento de fibrosis intersticial, mayor incidencia
de apoptosis, disminución de la densidad capilar y reprogramación de la
expresión génica. Estas alteraciones en
la estructura del miocardio se asocian con deterioro de la función ventricular
evolucionando habitualmente a la insuficiencia cardíaca. El estiramiento miocárdico provoca un aumento
rápido de fuerza seguido por una fase lenta o segunda fase de fuerza (SFF). La
SFF se debe a un aumento del Ca+2 intracelular
cuyo origen es discutido. Nosotros hemos
propuesto que la activación del intercambiador Na+/H+ NHE1
es clave para el desarrollo de la
SFF, y precede al aumento de Ca+2. Por otro lado, nuestro grupo demostró que la
anhidrasa carbónica II (ACII) forma un complejo con el NHE1, modulando su
actividad mediante la provisión de sustrato (H+) para el intercambio
Na+/H+ catalizado por el NHE1. La expresión de la ACII (ARN mensajero y
proteína) en el miocardio se ha encontrada aumentada en modelos de animales con
HC secundaria a un aumento del sistema renina-angiotensina (RAS), en
cardiomiocitos cultivados con respuesta hipertrófica inducida por agentes
hipertróficos (angiotensina II, endotelina 1, fenilefrina), y en corazones de
pacientes con HC e insuficiencia cardíaca; e inhibidores de AC previnieron y
revirtieron el desarrollo de HC en cultivos de miocitos. Nuestro objetivo fue testear el rol del complejo
formado por NHE1 y ACII en la SFF,
mediante la determinación del desarrollo de fuerza y los cambios de pH
intracelular (pHi) asociados con el aumento de la actividad del NHE1. Músculos papilares de corazones de rata fueron
estirados por 10 minutos (92% a 98% de la longitud muscular para el máximo
desarrollo de fuerza) en presencia del inhibidor de la AC, ethoxzolamide (ETZ, 100 mM). ETZ previno el desarrollo de la SFF y el aumento de pHi
inducido por activación del NHE1, mientras que un analogo inactivo (N-metil-AZ) sin propiedades inhibitorias
de la AC, falló en
cancelar la SFF y
el aumento de pHi en el miocardio de rata sometido a estiramiento. La interacción de ACII y NHE1 constituye un
componente de la SFF
como respuesta al estiramiento del corazón.
Además, la inducción de la
ACII puede ser una señal marcadora de la HC como resultado del
estiramiento del miocardio, y la inhibición de la AC puede ser efectiva en la prevención de señales
hipertróficas tempranas que surgen del estiramiento miocárdico.