CIC   05421
CENTRO DE INVESTIGACIONES CARDIOVASCULARES "DR. HORACIO EUGENIO CINGOLANI"
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Inhibidores de anhidrasa carbónica y señales pro-hipertróficas mediadas por estiramiento del músculo cardíaco
Autor/es:
ALVAREZ, BV
Lugar:
Mar del Plata, Buenos Aires, Argentina
Reunión:
Simposio; TRANSPORTE IÓNICO EN LA FISIOPATOLOGÍA CARDIOVASCULAR; 2013
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Fisiología
Resumen:
El estiramiento del miocardio producido por aumento de la carga hemodinámica y/o la liberación de factores humorales (mecanismos autocrinos/paracrinos) a través de la activación de señales intracelulares, promueve el aumento del tamaño de los cardiomiocitos dando origen a la hipertrofia cardíaca (HC).  La HC que podría interpretarse como una respuesta adaptativa del miocardio, en algunas situaciones es acompañada de aumento de fibrosis intersticial, mayor incidencia de apoptosis, disminución de la densidad capilar y reprogramación de la expresión génica.  Estas alteraciones en la estructura del miocardio se asocian con deterioro de la función ventricular evolucionando habitualmente a la insuficiencia cardíaca.  El estiramiento miocárdico provoca un aumento rápido de fuerza seguido por una fase lenta o segunda fase de fuerza (SFF).  La SFF se debe a un aumento del Ca+2 intracelular cuyo origen es discutido.  Nosotros hemos propuesto que la activación del intercambiador Na+/H+ NHE1 es clave para el desarrollo de la SFF, y precede al aumento de Ca+2.  Por otro lado, nuestro grupo demostró que la anhidrasa carbónica II (ACII) forma un complejo con el NHE1, modulando su actividad mediante la provisión de sustrato (H+) para el intercambio Na+/H+ catalizado por el NHE1.  La expresión de la ACII (ARN mensajero y proteína) en el miocardio se ha encontrada aumentada en modelos de animales con HC secundaria a un aumento del sistema renina-angiotensina (RAS), en cardiomiocitos cultivados con respuesta hipertrófica inducida por agentes hipertróficos (angiotensina II, endotelina 1, fenilefrina), y en corazones de pacientes con HC e insuficiencia cardíaca; e inhibidores de AC previnieron y revirtieron el desarrollo de HC en cultivos de miocitos.  Nuestro objetivo fue testear el rol del complejo formado por NHE1 y ACII en la SFF, mediante la determinación del desarrollo de fuerza y los cambios de pH intracelular (pHi) asociados con el aumento de la actividad del NHE1.  Músculos papilares de corazones de rata fueron estirados por 10 minutos (92% a 98% de la longitud muscular para el máximo desarrollo de fuerza) en presencia del inhibidor de la AC, ethoxzolamide (ETZ, 100 mM).  ETZ previno el desarrollo de la SFF y el aumento de pHi inducido por activación del NHE1, mientras que un analogo inactivo (N-metil-AZ) sin propiedades inhibitorias de la AC, falló en cancelar la SFF y el aumento de pHi en el miocardio de rata sometido a estiramiento.  La interacción de ACII y NHE1 constituye un componente de la SFF como respuesta al estiramiento del corazón.  Además, la inducción de la ACII puede ser una señal marcadora de la HC como resultado del estiramiento del miocardio, y la inhibición de la AC puede ser efectiva en la prevención de señales hipertróficas tempranas que surgen del estiramiento miocárdico.
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