Los receptores de rianodina (RyR2) del retículo sarcoplasmático cardíaco (SR) son elementos clave en el rol de CaMKII en la isquemia/reperfusión (I/R)

DI CARLO MN; SAID M; VALVERDE CA; MATTIAZZI A; SALAS M

Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

Congreso; Congreso Argentino de Hipertensión Arterial; 2012

Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial

Nuestro grupo describió por primera vez el rol deletéreo de la Ca2+-Calmodulina quinasa (CaMKII) en la I/R irreversible.  La inhibición de CaMKII produjo disminución significativa de: tamaño del infarto, necrosis (liberación de LDH), apoptosis (TUNEL) y relación Bax/Bcl-2.Se demostró que en este efecto participaban fosforilaciones del SR CaMKII dependientes. Para estudiar cuál de los 2 sitios del SR fosforilables  por la quinasa: treonina 17 de fosfolamban (PLN), - una proteína cuya fosforilación aumenta el secuestro de Ca2+ por el RS-, o, Ser 2814 del RyR2, -cuya fosforilación determina pérdida de Ca2+ por el RS-,  estaban involucrados, se realizaron isquemias globales (45minI/2hsR) en ratones transgénicos con aquellos sitios del RyR2 y de PLN fosforilables por CaMKII, mutados a alanina. i.e. no fosforilables (ratones (Ser2814A y DM, respectivamente). Los DM respecto a sus controles, presentaron un aumento del área de infarto (Ctrl: 20.85±4.43% vs. DM: 44.87±10.75%) con disminución de la recuperación contráctil (DM: 44.9 ±3.5 % del control). Los Ser 2814A  tuvieron, por el contrario, una disminución significativa del área de infarto (Ctrl: 26.74±2.02 % vs. Ser2814A: 12.01±0.9%) no acompañada por mejoramiento de la contractilidad. Sin embargo,  los corazones de estos ratones presentaron menor contractura en la isquemia y rápida caída de la presión diastólica final en la reperfusión. Conclusión: los resultados obtenidos en los modelos transgénicos empleados indicarían que 1. La fosforilación de PLN es beneficiosa para la recuperación post-infarto; 2. La fosforilación del RyR2 por CaMKII, es perjudicial en la recuperación post-infarto, favoreciendo la cascada deletérea posiblemente por aumento de la pérdida de Ca2+  al citosol durante la diástole. PICT 1795 –PIP 2139