Injuria cardiaca asociada a la tolerancia a la glucosa alterada: Rol de la Ca2+-Calmodulina kinasa II.

LEANDRO SOMMESE; PAULA BLANCO; CECILIA CASTRO; JORGE OMAR VELEZ RUEDAF; ALICIA MATTIAZZI; JULIETA PALOMEQUE

Rosario

Congreso; Congreso SAFIS 2012; 2012

Sociedad Argentina de Fisiología

La insuficiencia cardiaca (IC) es más frecuente en personas con diabetes tipo 2 (DMT2) que en la población general. La DMT2 es precedida por un estado de tolerancia a la glucosa alterada (TGA) donde aparecen las complicaciones de la diabetes, aunque en menor magnitud. Por otro lado, la hiperactividad de la Ca2+-Calmodulina kinasa II (CaMKII) ha sido involucrada en la injuria cardiaca a través de la promoción de apoptosis, hipertrofia, alteraciones en el manejo del Ca2+ y arritmias en diferentes modelos de daño cardiaco. Sin embargo, se desconoce el rol que cumple la CaMKII en la enfermedad cardiaca que presentan las personas con DMT2 o TGA, por lo que nos propusimos estudiar su participación en la injuria cardiaca de un modelo de TGA. Métodos: ratas Wistar y ratones transgénicos que expresan constitutivamente un inhibidor de la CaMKII cardiaca (AC3I), y los respectivos controles, que no lo expresan (AC3C), se alimentaron con una dieta estándar (Control, C) o con la misma dieta más 10% de fructosa en el agua de bebida (F) por 21 días. Los animales fueron luego sometidos a ecocardiografia y sacrificados. Se midió tolerancia intraperitoneal a la glucosa (TIG), triglicéridos (TG), NEFA e insulina en sangre. Los corazones se destinaron a estudios bioquímicos, medición de especies reactivas del O2 (ROS) y al aislamiento de miocitos para evaluar contractilidad y Ca2+i. Resultados: Las ratas F presentaron una curva alterada a la prueba de TIG, mayores niveles de TG, NEFA e insulina y por ecocardiografía, una disminución del porcentaje de acortamiento medioventricular respecto de las C. En las ratas F la actividad de CaMKII aumentó significativamente (P-CaMKII 100.2±24.2% y P-Thr17 de fosfolamban 169.0±51.4%) en asociación con el aumento de P-p38MAPK (61.7±13.9), del índice apoptótico Bax/Bcl2 (273.6±39.7%) y de los ROS (106.7±28.5%), respecto de las C. No se encontraron diferencias significativas en los parámetros contráctiles o del manejo del Ca2+i pero si una disminución de la reserva inotrópica frente al isoproterenol en las ratas F respecto de las C. Las ratas F presentaron además mayor actividad contráctil espontánea y ondas de Ca2+ respecto de las C. Los ratones AC3C-F presentaron ecocardiográficamente un deterioro de la función diastólica (disminución de la relación de ondas E/A) que se previno parcialmente en los AC3I-F. Los ROS se encontraron aumentados en los ratones AC3C-F respecto de sus pares AC3C pero no en los AC3I-F, indicando que la producción de ROS requiere la activación de CaMKII. Conclusiones: Las ratas con TGA presentaron disfunción diastólica y sistólica y una menor reserva contráctil asociada con un aumento de la actividad de CaMKII y de p38MAPK, incremento de ROS, y apoptosis. Además, la TGA predispuso a una mayor actividad contráctil espontánea y producción de ondas de Ca2+. Los resultados en ratones con inhibición de CaMKII sugieren que esta kinasa podría estar involucrada en el deterioro cardiaco observado en la TGA.