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Introducción: La obesidad se acompaña de insulinorresistencia (IR) y un aumento de la función celular β. La anandamida (AEA), endocanabinoide que regula el apetito, participaría en el mecanismo de producción de estas alteraciones. En consecuencia, drogas que interactúan con sus receptores específicos (CB1 y 2) se han utilizado para tratar la obesidad. Objetivo: Estudiar el posible papel regulador del sistema canabinoide sobre la secreción y los cambios endocrino-metabólicos inducidos en ratas normales por una dieta rica en fructosa (DRF). Métodos: Utilizamos ratas Wistar divididas en 4 grupos según la dieta recibida por 21 días: Control (C): dieta estándar, Fructosa (F) C más F al 10% en agua de bebida y ambas dietas con 2 mg/rata/día de un antagonista CB1 (Rimonabant; R). Se midió: glucosa, insulina y triglicéridos (TG) séricos y se calculó el HOMA-IR en los 4 grupos. Se extirpó el páncreas de ratas C y se estudió la expresión de CB1 y 2 (inmunohistoquímica y RT-PCR) y se midió la secreción de insulina in vitro en islotes incubados con diferentes concentraciones de glucosa (G 3.3, 8.3 y 16.7 mM) y AEA (0-200 µM), ACEA (agonista CB1, 0-20 µM) ó JWH (agonista CB2, 0-20 µM). Resultados: Identificamos receptores CB1 en células α y CB2 en células β y δ. AEA aumentó significativamente (p<0.05) la secreción de insulina en presencia de G 8.3 mM (10 μM AEA) y G 16.7 mM (100 μM AEA). A 16.7 mM G, tanto ACEA como JWH 1 µM aumentaron la secreción de insulina mientras que la disminuyeron a 20 μM (p<0.05). La DRF aumentó (p<0.05) el consumo diario de calorías, el peso corporal y los niveles séricos de glucosa, TG e insulina, así como el índice HOMA-IR. La presencia de R en la dieta corrigió todos los parámetros (p<0.05). Conclusión: Los islotes expresan CB1 y 2 con un patrón celular definido y modulan la secreción de insulina según la concentración de glucosa; el bloqueo del sistema canabinoide in vivo corrige la mayoría de las anormalidades inducidas por la DRF