Rol de la Ca2+-Calmodulina kinasa II (CaMKII) en el sustrato arritmogénico del corazón con tolerancia a la glucosa alterada

LEANDRO SOMMESE; JORGE OMAR VELEZ RUEDA; PAULA BLANCO; CECILIA CASTRO; ALICIA MATTIAZZI; JULIETA PALOMEQUE

Rosario

Congreso; XXXI Congreso Nacional de Cardiología; 2013

Federación Argentina de Cardiología

En el estado de tolerancia a la glucosa alterada (TGA), aparecen las complicaciones de la diabetes, como la miocardiopatía diabética, aunque en menor magnitud. Por otro lado, la CaMKII se vincula con la injuria cardiaca promoviendo apoptosis, hipertrofia, alteraciones en el manejo del Ca2+ y arritmias. Sin embargo, se desconoce el rol de la CaMKII en la enfermedad cardiaca de la TGA, por lo que nos propusimos estudiarlo, específicamente su intervención en el desencadenamiento de arritmias. Con tal objetivo, ratas Wistar y ratones transgénicos que expresan un inhibidor de la CaMKII a nivel del retículo sarcoplasmático cardiaco (RS) (SRAIP), y sus controles (BalbC), se alimentaron con una dieta estándar (Control, C) o con la misma dieta más 10% de fructosa (F). Los animales se sometieron a ecocardiografia y se sacrificaron. Se midieron parámetros metabólicos y los corazones se destinaron a estudios bioquímicos y medición de contractilidad y Ca2+i celular. Las ratas F presentaron parámetros metabólicos compatibles con insulino-resistencia. Por ecocardiografía, mostraron una disminución del porcentaje de acortamiento endocárdico (F 92.7±1.1%), dilatación (DSVI-F 120.3±2.2%) e hipertrofia (IMVI-F, 133.8±4.6%) respecto de las C (100.0%). En las ratas F la actividad de CaMKII aumentó significativamente (P-CaMKII 200.2±24.2%, P-Thr17 de fosfolamban 269.0±51.4% y P-Ser2814 del canal de rianodina, RyR 133.5±10.5%) en asociación con un aumento de ROS (206.7±28.5%), respecto de las C (100.0%). En los parámetros contráctiles y del manejo del Ca2+i se observó en los miocitos aislados de ratas F una disminución significativa de la respuesta sobre el transitorio de Ca2+ al isoproterenol (C 221.88±7.92 vs F 169.37±6.22% de aumento con isoproterenol), y una actividad contráctil espontánea significativamente mayor (C 16.24±6.00 vs F 52.27±12.95 Nº de eventos/10 min) y ondas de Ca2+ respecto de las C; que fueron menores cuando los miocitos se pre-trataron con KN93, un inhibidor específico de la CaMKII. Los ratones SRAIP-F presentaron menor frecuencia de liberaciones espontáneas de Ca2+ desde el RS (Sparks) que los BalbC F (SRAIP-F 0.02±0.02 vs BalbC-F 2.59±1.28), al igual que de ondas de Ca2+ (SRAIP-F 0.00±0.00 vs BalbC-F 1.01±0.24). En conclusión, las ratas con TGA presentaron disfunción sistólica y menor reserva contráctil asociada con un aumento de la actividad de CaMKII y ROS. Además, la TGA predispuso a una mayor actividad contráctil espontánea y producción de ondas de Ca2+ que se pudo prevenir con KN93 o en los ratones SRAIP. Los resultados sugieren que la CaMKII activada por el aumento de ROS podría estar involucrada en la producción del sustrato arritmogénico observado en la TGA a través de la fosforilación del RyR.