Efecto de la conformación de la proteína blanco en estudios de acoplamiento molecular

PATRICIA A. QUISPE; LEANDRO MARTINEZ HEREDIA; MARTÍN J. LAVECCHIA; DIEGO A. PASCUA

Quilmes

Simposio; 4to Simposio Argentino de Jóvenes Investigadores en Bioinformática; 2019

UNQ

En las metodologías clásicas de virtual screening basado en estructura se efectúa el acoplamiento molecular sobre la proteína blanco utilizando una única conformación de la misma, a menudo obtenida de forma cristalográfica. Al utilizar éste enfoque se desprecia la flexibilidad que puedan poseer los residuos correspondientes al sitio activo del blanco, zona donde se produce la interacción ligando-proteína. Dependiendo del sistema de estudio, esta limitación puede ser importante en la descripción efectiva del acoplamiento, llevando a obtener resultados erróneos. Ésta es la principal motivación del presente trabajo, en el que se propone evaluar distintas conformaciones posibles a nivel del sitio activo de proteínas de referencia obtenidas de la base de datos DUDE (http://dude.docking.org/).La selección de los blancos se realizó buscando tener disimilitud estructural entre los mismos, cubriendo un espectro de flexibilidades. Las conformaciones a utilizar para cada blanco fueron obtenidas a partir de la trayectoria de una dinámica molecular. Para extraer una cantidad manejable de estructuras representativas, se agruparon las poses que conforman la trayectoria en clusters, utilizando el RMSD como criterio de similitud. A su vez, las poses de cada cluster más cercanas a la estructura promedio de cada grupo fueron extraídas, y son las que se utilizaron en las siguientes etapas. Como programas de docking se utilizaron Vina y Smina, éste último haciendo uso de la función de scoring Vinardo. El propósito de utilizar más de un programa es el de comparar tanto la habilidad de ambos de identificar compuestos activos de una fuente amplia de moléculas, como la capacidad de reproducir la pose acoplada observada experimentalmente. El conjunto de moléculas a utilizar como ligando fue obtenido también de la base de datos DUDE, y posee una mezcla de compuestos activos e inactivos en una relación 1:50.Para evaluar los resultados, se realizó la construcción de una curva ROC para cada estructura representativa, y se obtuvieron como descriptores las métricas características AUC-ROC y BEDROC. Los resultados preliminares arrojan una mejora en la capacidad de discriminación entre activos/inactivos al tener en cuenta la flexibilidad conformacional respecto a la estructura cristalográfica de referencia, una tendencia común a ambos programas.p { margin-bottom: 0.1in; direction: ltr; color: rgb(0, 0, 10); line-height: 120%; text-align: left; }p.western { font-family: "Liberation Serif", serif; font-size: 12pt; }p.cjk { font-family: "WenQuanYi Micro Hei"; font-size: 12pt; }p.ctl { font-family: "Lohit Devanagari"; font-size: 12pt; }a:link { }