CEQUINOR   05415
CENTRO DE QUIMICA INORGANICA "DR. PEDRO J. AYMONINO"
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
Identificación mediante herramientas computacionales de moléculas pequeñas como potenciales inhibidores de la unión E6/E6AP del virus del papiloma humano
Autor/es:
COUSSIRAT, VLADIMIR; NASO LUCIANA; MARTÍNEZ HEREDIA, LEANDRO; LAVECCHIA, MARTÍN
Lugar:
Tucuman
Reunión:
Congreso; XXI Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica.; 2019
Resumen:
Introducción El virus del Papilloma Humano es un patógeno altamente distribuido generalmenteinofensivo, pero que en algunos casos puede desencadenar la aparición de proliferaciones malignas,particularmente en forma de cáncer de cuello uterino.Como parte de su mecanismo oncogénico, requiere formar un complejo molecular entre su proteínapropia E6, un péptido celular E6AP, y la proteína p53, un regulador del ciclo celular e inductorapoptótico1.Resultados La formación del complejo molecular descripto es un proceso ideal a inhibir con el uso deligandos en forma de moléculas pequeñas que interactúen fuertemente con sus componentes. Con laintención de facilitar la identificación de dichos ligandos, se realizó un protocolo de virtual screeningcon la proteína E6 como blanco.Se utilizó como fuente de posibles candidatos todo el conjunto de drogas farmacológicas aprobadas dela base de datos DrugBank2 apuntando la búsqueda al reposicionamiento de fármacos, con el objetivode encontrar compuestos que ya hayan pasado las pruebas de uso en humanos.Sobre estos compuestos se aplicó un protocolo de docking molecular, luego de una validaciónmediante el uso de un conjunto de ligandos y decoys (generados con el servidor DUD-e), orientado aseleccionar aquellos compuestos con alta probabilidad de inhibición. Luego se refinaron los resultadosen base a disponibilidad de la droga y solubilidad de la misma. Finalmente, se realizó un análisis mássofisticado de los candidatos restantes mediante simulación por dinámica molecular, utilizando elprograma NAMD y los campos de fuerza Amber14SB para modelar la proteína, ZAFF los entornos delos átomos de cinc y GAFF para los ligandos.Como resultado, se seleccionaron tres medicamentos, dos antihistamínicos y uno para problemasvenosos como posibles inhibidores. Debido al elevado costo de estos compuestos, los mismos fueronaislados a partir de medicamentos comerciales, y actualmente se encuentran sometidos a pruebasexperimentales de citotoxicidad celular. Cabe destacar que estos presentaron un patrón de interaccióncon los residuos, evaluados bajo el modelo MM-GBSA, similar al de inihibidores ya conocidos de E6:CAF-24, CAF-44 y Luteolin.Conclusiones El protocolo aplicado, ya validado con moléculas activas, permite reducir el espaciomolecular de búsqueda de miles de compuestos a unas decenas, disminuyendo costos y tiempo en labúsqueda de fármacos. También permite evaluar derivados con mejores características e investigar enmayor detalle el mecanismo de interacción, teniendo así más información disponible en la búsquedade mejores inhibidores.