Identificación computacional de moléculas pequeñas como potenciales inhibidores de la unión E6/E6AP del virus del papiloma humano.

LUCIANA NASO; MARTÍN J. LAVECCHIA; LEANDRO MARTÍNEZ HEREDIA

Buenos Aires

Simposio; 3er Simposio argentino de jovenes investigadores en bioinformática; 2018

Fundación Instituto Leloir

El virus del papiloma humano (HPV) es un patógeno cuya infección causa la aparición de verrugas en el tejido epitelial, pero algunas variantes del virus (HPV16, HPV18, entre otras) tienen además la capacidad de generar proliferaciones malignas . Actualmente se encuentran disponibles vacunas como método preventivo, pero no existe un tratamiento para los pacientes ya infectados.La supresión de la proteína p53, un inductor de la apoptosis, es uno de los mecanismos utilizados por las células infectadas para sobrevivir. Para ello, el virus provoca la expresión de la proteína E6 en la célula huésped, que al unirse a la proteína asociada E6AP puede adosarse a p53, marcándola para que sea degradada.El objetivo principal de éste trabajo es utilizar herramientas computacionales para identificar inhibidores de la unión E6/E6AP, y evitando así la degradación de p53, que entonces podría cumplir su función.Para ello, se realizaron dockings entre la proteína E6 de la variante 16 del virus y ligandos que se saben son activos frente a ésta, con el fin de encontrar la mejor configuración posible del sistema y validar la metodología de trabajo. La evaluación se realizó mediante la confección de curvas ROC y métricas de análisis. Además, se preparó una estructura por homología de la proteína E6 d una de compuestos disponibles comercialmente, e la variante 18 del virus, debido a la falta de una estructura experimental. Sobre ésta se realizó el virtual screening con librerías seleccionadas: una de compuestos disponibles comercialmente, otra de sustancias con una estructura similar a la de los compuestos que se conoce presentan actividad, y una de drogas que poseen un efecto citotóxico selectivo en células infectadas con HPV, pero que no poseen un blanco molecular conocido.Como resultado se identificaron compuestos que podrían ser inhibidores de la formación del aducto E6/E6AP, sobre las cuales se están realizando estudios adicionales, simulaciones de dinámica molecular y pruebas biológicas. Finalmente, se desarrollarán análogos estructurales de los compuestos más prometedores, para aumentar la selectividad, la potencia y la biodisponibilidad de los mismos.