Propiedades Espectroscopicas del Grupo Amida en la Valpramida y sus Derivados

NIEVES C. COMELLI; ALICIA HAYDEE JUBERT; N. MASSA; E.A.CASTRO

INIFTA

Simposio; Fronteras en Fisicoquímica, Un enfoque interdisciplinario; 2008

La demanda por nuevos fármacos para el tratamiento de la epilepsia, uno de los trastornos del sistema nervioso central mas común, sigue siendo muy elevada. En la actualidad, fármacos antiepilépticos convencionales no consiguen controlar la aparición de las crisis epilépticas en aproximadamente el 30% de los pacientes y en la mayoría de los casos, el uso de estos medicamentos es a menudo impedido por la irrupción de efectos secundarios tales como ataxia, diplopía, erupción cutánea, discrasia sanguínea, y hepatotoxicidad [1]. Desde el descubrimiento de la capacidad anticonvulsiva del ácido valproico (Vpa), muchos compuestos similares a este fueron estudiados con el fin de encontrar estructuras con mayor potencial anticonvulsivo y menor neurotoxicidad [2]. Recientemente ha sido reportado el diseño, síntesis y evaluación biológica en ratones de nuevos ligandos antiepilépticos derivados de Vpd: N-etillvalpramida (Etvpd), dimetillvalpramida (Dmvpd), N-isopropilvalpramida (Ipvdp) [3]. Estudios farmacocinéticos en modelos animales muestran a esta nueva serie de compuestos como candidatos promisorios para el desarrollo de nuevos drogas eficaces en el tratamiento de las crisis epilépticas parciales/focales y generalizadas con un diferenciado perfil farmacológico que indica que la potencia anticonvulsiva relativa (ED50Vpa/ ED50drug ) incrementa en el orden : Ipvpd(2.6) < Vpd (2.9) < Dmvpd (2.9) < Etvpd (5.0) Datos farmacológicos indican que estos compuestos inhiben los canales de sodio dependientes de voltaje dado la eficaz protección frente al modelo de electroshock máximo (MES) y la inactividad de los mismos ante el test subcutaneo del pentilentetrazol (PTZ) (perfil tipo fenitoina). Este mecanismo fue probado positivo empíricamente para Etvpd a través de la competición por la unión a los canales de sodio en el cerebro de rata del [3H] batrachotoxina-A-20α-benzoato En base a resultados de estudios de estructura-actividad a nivel de teoría B3LYP sobre estructuras conformacionales activas de las nuevas amidas, Tasso et al [3] han concluido que las propiedades estructurales y electrónicas de los nuevos derivados satisfacen con los requerimientos estructurales y electrónicos del modelo farmacofórico para la actividad anti-MES formulado en [3,4]. Asimismo, estos autores han resaltado también las ventajas en la mejora del perfil farmacológico con la N-sustitución de la valpramida cuando la cadena alquílica posee dos átomos de carbono (aumento de la lipofilicidad) y destacaron el efecto negativo que el ligero aumento en el tamaño de los sustituyentes tiene sobre la actividad biológica en termino de un incremento de las interacciones estéricas repulsivas durante la interacción droga-receptor. Consciente del importante rol que las interacciones intra-intermoleculares desempeñan en la conformación y reactividad del fragmento molecular (R)2HC(=O)-NR1R2, en este trabajo presentamos resultados del estudio teórico y experimental de caracterización estructural y vibracional de la fracción amida en la Valpromida (Vpd), Nethylvalpromida (Etvpd), dimethylvalpromida (Dmvpd) y N-isopropylvalpromida (Ipvdp). Para este fin las principales propiedades espectroscópicas del esqueleto C(=O)-N en los distintos derivados han sido determinadas a partir del registro de los espectros infrarrojos a 300K y 77 K y Raman a 300 K que han sido caracterizados con ayuda de cálculos ab initio con inclusión de efectos de solvatación a nivel de teoria B3LYP/PCM/6-31 + G** . Los factores que caracterizan las propiedades vibracionales del grupo amida en la Vpd y sus derivados se discute en términos de resultados de cálculos de Orbitales Naturales de Enlaces (NBO).[3] han concluido que las propiedades estructurales y electrónicas de los nuevos derivados satisfacen con los requerimientos estructurales y electrónicos del modelo farmacofórico para la actividad anti-MES formulado en [3,4]. Asimismo, estos autores han resaltado también las ventajas en la mejora del perfil farmacológico con la N-sustitución de la valpramida cuando la cadena alquílica posee dos átomos de carbono (aumento de la lipofilicidad) y destacaron el efecto negativo que el ligero aumento en el tamaño de los sustituyentes tiene sobre la actividad biológica en termino de un incremento de las interacciones estéricas repulsivas durante la interacción droga-receptor. Consciente del importante rol que las interacciones intra-intermoleculares desempeñan en la conformación y reactividad del fragmento molecular (R)2HC(=O)-NR1R2, en este trabajo presentamos resultados del estudio teórico y experimental de caracterización estructural y vibracional de la fracción amida en la Valpromida (Vpd), Nethylvalpromida (Etvpd), dimethylvalpromida (Dmvpd) y N-isopropylvalpromida (Ipvdp). Para este fin las principales propiedades espectroscópicas del esqueleto C(=O)-N en los distintos derivados han sido determinadas a partir del registro de los espectros infrarrojos a 300K y 77 K y Raman a 300 K que han sido caracterizados con ayuda de cálculos ab initio con inclusión de efectos de solvatación a nivel de teoria B3LYP/PCM/6-31 + G** . Los factores que caracterizan las propiedades vibracionales del grupo amida en la Vpd y sus derivados se discute en términos de resultados de cálculos de Orbitales Naturales de Enlaces (NBO).2HC(=O)-NR1R2, en este trabajo presentamos resultados del estudio teórico y experimental de caracterización estructural y vibracional de la fracción amida en la Valpromida (Vpd), Nethylvalpromida (Etvpd), dimethylvalpromida (Dmvpd) y N-isopropylvalpromida (Ipvdp). Para este fin las principales propiedades espectroscópicas del esqueleto C(=O)-N en los distintos derivados han sido determinadas a partir del registro de los espectros infrarrojos a 300K y 77 K y Raman a 300 K que han sido caracterizados con ayuda de cálculos ab initio con inclusión de efectos de solvatación a nivel de teoria B3LYP/PCM/6-31 + G** . Los factores que caracterizan las propiedades vibracionales del grupo amida en la Vpd y sus derivados se discute en términos de resultados de cálculos de Orbitales Naturales de Enlaces (NBO).[1]. Desde el descubrimiento de la capacidad anticonvulsiva del ácido valproico (Vpa), muchos compuestos similares a este fueron estudiados con el fin de encontrar estructuras con mayor potencial anticonvulsivo y menor neurotoxicidad [2]. Recientemente ha sido reportado el diseño, síntesis y evaluación biológica en ratones de nuevos ligandos antiepilépticos derivados de Vpd: N-etillvalpramida (Etvpd), dimetillvalpramida (Dmvpd), N-isopropilvalpramida (Ipvdp) [3]. Estudios farmacocinéticos en modelos animales muestran a esta nueva serie de compuestos como candidatos promisorios para el desarrollo de nuevos drogas eficaces en el tratamiento de las crisis epilépticas parciales/focales y generalizadas con un diferenciado perfil farmacológico que indica que la potencia anticonvulsiva relativa (ED50Vpa/ ED50drug ) incrementa en el orden : Ipvpd(2.6) < Vpd (2.9) < Dmvpd (2.9) < Etvpd (5.0) Datos farmacológicos indican que estos compuestos inhiben los canales de sodio dependientes de voltaje dado la eficaz protección frente al modelo de electroshock máximo (MES) y la inactividad de los mismos ante el test subcutaneo del pentilentetrazol (PTZ) (perfil tipo fenitoina). Este mecanismo fue probado positivo empíricamente para Etvpd a través de la competición por la unión a los canales de sodio en el cerebro de rata del [3H] batrachotoxina-A-20α-benzoato En base a resultados de estudios de estructura-actividad a nivel de teoría B3LYP sobre estructuras conformacionales activas de las nuevas amidas, Tasso et al [3] han concluido que las propiedades estructurales y electrónicas de los nuevos derivados satisfacen con los requerimientos estructurales y electrónicos del modelo farmacofórico para la actividad anti-MES formulado en [3,4]. Asimismo, estos autores han resaltado también las ventajas en la mejora del perfil farmacológico con la N-sustitución de la valpramida cuando la cadena alquílica posee dos átomos de carbono (aumento de la lipofilicidad) y destacaron el efecto negativo que el ligero aumento en el tamaño de los sustituyentes tiene sobre la actividad biológica en termino de un incremento de las interacciones estéricas repulsivas durante la interacción droga-receptor. Consciente del importante rol que las interacciones intra-intermoleculares desempeñan en la conformación y reactividad del fragmento molecular (R)2HC(=O)-NR1R2, en este trabajo presentamos resultados del estudio teórico y experimental de caracterización estructural y vibracional de la fracción amida en la Valpromida (Vpd), Nethylvalpromida (Etvpd), dimethylvalpromida (Dmvpd) y N-isopropylvalpromida (Ipvdp). Para este fin las principales propiedades espectroscópicas del esqueleto C(=O)-N en los distintos derivados han sido determinadas a partir del registro de los espectros infrarrojos a 300K y 77 K y Raman a 300 K que han sido caracterizados con ayuda de cálculos ab initio con inclusión de efectos de solvatación a nivel de teoria B3LYP/PCM/6-31 + G** . Los factores que caracterizan las propiedades vibracionales del grupo amida en la Vpd y sus derivados se discute en términos de resultados de cálculos de Orbitales Naturales de Enlaces (NBO).[3] han concluido que las propiedades estructurales y electrónicas de los nuevos derivados satisfacen con los requerimientos estructurales y electrónicos del modelo farmacofórico para la actividad anti-MES formulado en [3,4]. Asimismo, estos autores han resaltado también las ventajas en la mejora del perfil farmacológico con la N-sustitución de la valpramida cuando la cadena alquílica posee dos átomos de carbono (aumento de la lipofilicidad) y destacaron el efecto negativo que el ligero aumento en el tamaño de los sustituyentes tiene sobre la actividad biológica en termino de un incremento de las interacciones estéricas repulsivas durante la interacción droga-receptor. Consciente del importante rol que las interacciones intra-intermoleculares desempeñan en la conformación y reactividad del fragmento molecular (R)2HC(=O)-NR1R2, en este trabajo presentamos resultados del estudio teórico y experimental de caracterización estructural y vibracional de la fracción amida en la Valpromida (Vpd), Nethylvalpromida (Etvpd), dimethylvalpromida (Dmvpd) y N-isopropylvalpromida (Ipvdp). Para este fin las principales propiedades espectroscópicas del esqueleto C(=O)-N en los distintos derivados han sido determinadas a partir del registro de los espectros infrarrojos a 300K y 77 K y Raman a 300 K que han sido caracterizados con ayuda de cálculos ab initio con inclusión de efectos de solvatación a nivel de teoria B3LYP/PCM/6-31 + G** . Los factores que caracterizan las propiedades vibracionales del grupo amida en la Vpd y sus derivados se discute en términos de resultados de cálculos de Orbitales Naturales de Enlaces (NBO).2HC(=O)-NR1R2, en este trabajo presentamos resultados del estudio teórico y experimental de caracterización estructural y vibracional de la fracción amida en la Valpromida (Vpd), Nethylvalpromida (Etvpd), dimethylvalpromida (Dmvpd) y N-isopropylvalpromida (Ipvdp). Para este fin las principales propiedades espectroscópicas del esqueleto C(=O)-N en los distintos derivados han sido determinadas a partir del registro de los espectros infrarrojos a 300K y 77 K y Raman a 300 K que han sido caracterizados con ayuda de cálculos ab initio con inclusión de efectos de solvatación a nivel de teoria B3LYP/PCM/6-31 + G** . Los factores que caracterizan las propiedades vibracionales del grupo amida en la Vpd y sus derivados se discute en términos de resultados de cálculos de Orbitales Naturales de Enlaces (NBO).[2]. Recientemente ha sido reportado el diseño, síntesis y evaluación biológica en ratones de nuevos ligandos antiepilépticos derivados de Vpd: N-etillvalpramida (Etvpd), dimetillvalpramida (Dmvpd), N-isopropilvalpramida (Ipvdp) [3]. Estudios farmacocinéticos en modelos animales muestran a esta nueva serie de compuestos como candidatos promisorios para el desarrollo de nuevos drogas eficaces en el tratamiento de las crisis epilépticas parciales/focales y generalizadas con un diferenciado perfil farmacológico que indica que la potencia anticonvulsiva relativa (ED50Vpa/ ED50drug ) incrementa en el orden : Ipvpd(2.6) < Vpd (2.9) < Dmvpd (2.9) < Etvpd (5.0) Datos farmacológicos indican que estos compuestos inhiben los canales de sodio dependientes de voltaje dado la eficaz protección frente al modelo de electroshock máximo (MES) y la inactividad de los mismos ante el test subcutaneo del pentilentetrazol (PTZ) (perfil tipo fenitoina). Este mecanismo fue probado positivo empíricamente para Etvpd a través de la competición por la unión a los canales de sodio en el cerebro de rata del [3H] batrachotoxina-A-20α-benzoato En base a resultados de estudios de estructura-actividad a nivel de teoría B3LYP sobre estructuras conformacionales activas de las nuevas amidas, Tasso et al [3] han concluido que las propiedades estructurales y electrónicas de los nuevos derivados satisfacen con los requerimientos estructurales y electrónicos del modelo farmacofórico para la actividad anti-MES formulado en [3,4]. Asimismo, estos autores han resaltado también las ventajas en la mejora del perfil farmacológico con la N-sustitución de la valpramida cuando la cadena alquílica posee dos átomos de carbono (aumento de la lipofilicidad) y destacaron el efecto negativo que el ligero aumento en el tamaño de los sustituyentes tiene sobre la actividad biológica en termino de un incremento de las interacciones estéricas repulsivas durante la interacción droga-receptor. Consciente del importante rol que las interacciones intra-intermoleculares desempeñan en la conformación y reactividad del fragmento molecular (R)2HC(=O)-NR1R2, en este trabajo presentamos resultados del estudio teórico y experimental de caracterización estructural y vibracional de la fracción amida en la Valpromida (Vpd), Nethylvalpromida (Etvpd), dimethylvalpromida (Dmvpd) y N-isopropylvalpromida (Ipvdp). Para este fin las principales propiedades espectroscópicas del esqueleto C(=O)-N en los distintos derivados han sido determinadas a partir del registro de los espectros infrarrojos a 300K y 77 K y Raman a 300 K que han sido caracterizados con ayuda de cálculos ab initio con inclusión de efectos de solvatación a nivel de teoria B3LYP/PCM/6-31 + G** . Los factores que caracterizan las propiedades vibracionales del grupo amida en la Vpd y sus derivados se discute en términos de resultados de cálculos de Orbitales Naturales de Enlaces (NBO).[3] han concluido que las propiedades estructurales y electrónicas de los nuevos derivados satisfacen con los requerimientos estructurales y electrónicos del modelo farmacofórico para la actividad anti-MES formulado en [3,4]. 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Este mecanismo fue probado positivo empíricamente para Etvpd a través de la competición por la unión a los canales de sodio en el cerebro de rata del [3H] batrachotoxina-A-20α-benzoato En base a resultados de estudios de estructura-actividad a nivel de teoría B3LYP sobre estructuras conformacionales activas de las nuevas amidas, Tasso et al [3] han concluido que las propiedades estructurales y electrónicas de los nuevos derivados satisfacen con los requerimientos estructurales y electrónicos del modelo farmacofórico para la actividad anti-MES formulado en [3,4]. Asimismo, estos autores han resaltado también las ventajas en la mejora del perfil farmacológico con la N-sustitución de la valpramida cuando la cadena alquílica posee dos átomos de carbono (aumento de la lipofilicidad) y destacaron el efecto negativo que el ligero aumento en el tamaño de los sustituyentes tiene sobre la actividad biológica en termino de un incremento de las interacciones estéricas repulsivas durante la interacción droga-receptor. Consciente del importante rol que las interacciones intra-intermoleculares desempeñan en la conformación y reactividad del fragmento molecular (R)2HC(=O)-NR1R2, en este trabajo presentamos resultados del estudio teórico y experimental de caracterización estructural y vibracional de la fracción amida en la Valpromida (Vpd), Nethylvalpromida (Etvpd), dimethylvalpromida (Dmvpd) y N-isopropylvalpromida (Ipvdp). Para este fin las principales propiedades espectroscópicas del esqueleto C(=O)-N en los distintos derivados han sido determinadas a partir del registro de los espectros infrarrojos a 300K y 77 K y Raman a 300 K que han sido caracterizados con ayuda de cálculos ab initio con inclusión de efectos de solvatación a nivel de teoria B3LYP/PCM/6-31 + G** . Los factores que caracterizan las propiedades vibracionales del grupo amida en la Vpd y sus derivados se discute en términos de resultados de cálculos de Orbitales Naturales de Enlaces (NBO).[3] han concluido que las propiedades estructurales y electrónicas de los nuevos derivados satisfacen con los requerimientos estructurales y electrónicos del modelo farmacofórico para la actividad anti-MES formulado en [3,4]. Asimismo, estos autores han resaltado también las ventajas en la mejora del perfil farmacológico con la N-sustitución de la valpramida cuando la cadena alquílica posee dos átomos de carbono (aumento de la lipofilicidad) y destacaron el efecto negativo que el ligero aumento en el tamaño de los sustituyentes tiene sobre la actividad biológica en termino de un incremento de las interacciones estéricas repulsivas durante la interacción droga-receptor. Consciente del importante rol que las interacciones intra-intermoleculares desempeñan en la conformación y reactividad del fragmento molecular (R)2HC(=O)-NR1R2, en este trabajo presentamos resultados del estudio teórico y experimental de caracterización estructural y vibracional de la fracción amida en la Valpromida (Vpd), Nethylvalpromida (Etvpd), dimethylvalpromida (Dmvpd) y N-isopropylvalpromida (Ipvdp). 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Este mecanismo fue probado positivo empíricamente para Etvpd a través de la competición por la unión a los canales de sodio en el cerebro de rata del [3H] batrachotoxina-A-20α-benzoato En base a resultados de estudios de estructura-actividad a nivel de teoría B3LYP sobre estructuras conformacionales activas de las nuevas amidas, Tasso et al [3] han concluido que las propiedades estructurales y electrónicas de los nuevos derivados satisfacen con los requerimientos estructurales y electrónicos del modelo farmacofórico para la actividad anti-MES formulado en [3,4]. Asimismo, estos autores han resaltado también las ventajas en la mejora del perfil farmacológico con la N-sustitución de la valpramida cuando la cadena alquílica posee dos átomos de carbono (aumento de la lipofilicidad) y destacaron el efecto negativo que el ligero aumento en el tamaño de los sustituyentes tiene sobre la actividad biológica en termino de un incremento de las interacciones estéricas repulsivas durante la interacción droga-receptor. Consciente del importante rol que las interacciones intra-intermoleculares desempeñan en la conformación y reactividad del fragmento molecular (R)2HC(=O)-NR1R2, en este trabajo presentamos resultados del estudio teórico y experimental de caracterización estructural y vibracional de la fracción amida en la Valpromida (Vpd), Nethylvalpromida (Etvpd), dimethylvalpromida (Dmvpd) y N-isopropylvalpromida (Ipvdp). Para este fin las principales propiedades espectroscópicas del esqueleto C(=O)-N en los distintos derivados han sido determinadas a partir del registro de los espectros infrarrojos a 300K y 77 K y Raman a 300 K que han sido caracterizados con ayuda de cálculos ab initio con inclusión de efectos de solvatación a nivel de teoria B3LYP/PCM/6-31 + G** . Los factores que caracterizan las propiedades vibracionales del grupo amida en la Vpd y sus derivados se discute en términos de resultados de cálculos de Orbitales Naturales de Enlaces (NBO).[3] han concluido que las propiedades estructurales y electrónicas de los nuevos derivados satisfacen con los requerimientos estructurales y electrónicos del modelo farmacofórico para la actividad anti-MES formulado en [3,4]. Asimismo, estos autores han resaltado también las ventajas en la mejora del perfil farmacológico con la N-sustitución de la valpramida cuando la cadena alquílica posee dos átomos de carbono (aumento de la lipofilicidad) y destacaron el efecto negativo que el ligero aumento en el tamaño de los sustituyentes tiene sobre la actividad biológica en termino de un incremento de las interacciones estéricas repulsivas durante la interacción droga-receptor. Consciente del importante rol que las interacciones intra-intermoleculares desempeñan en la conformación y reactividad del fragmento molecular (R)2HC(=O)-NR1R2, en este trabajo presentamos resultados del estudio teórico y experimental de caracterización estructural y vibracional de la fracción amida en la Valpromida (Vpd), Nethylvalpromida (Etvpd), dimethylvalpromida (Dmvpd) y N-isopropylvalpromida (Ipvdp). 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Para este fin las principales propiedades espectroscópicas del esqueleto C(=O)-N en los distintos derivados han sido determinadas a partir del registro de los espectros infrarrojos a 300K y 77 K y Raman a 300 K que han sido caracterizados con ayuda de cálculos ab initio con inclusión de efectos de solvatación a nivel de teoria B3LYP/PCM/6-31 + G** . Los factores que caracterizan las propiedades vibracionales del grupo amida en la Vpd y sus derivados se discute en términos de resultados de cálculos de Orbitales Naturales de Enlaces (NBO).2HC(=O)-NR1R2, en este trabajo presentamos resultados del estudio teórico y experimental de caracterización estructural y vibracional de la fracción amida en la Valpromida (Vpd), Nethylvalpromida (Etvpd), dimethylvalpromida (Dmvpd) y N-isopropylvalpromida (Ipvdp). Para este fin las principales propiedades espectroscópicas del esqueleto C(=O)-N en los distintos derivados han sido determinadas a partir del registro de los espectros infrarrojos a 300K y 77 K y Raman a 300 K que han sido caracterizados con ayuda de cálculos ab initio con inclusión de efectos de solvatación a nivel de teoria B3LYP/PCM/6-31 + G** . Los factores que caracterizan las propiedades vibracionales del grupo amida en la Vpd y sus derivados se discute en términos de resultados de cálculos de Orbitales Naturales de Enlaces (NBO).