Computational study and antifungal activity, genotoxicity and acute toxicity determinations of the [Zn(fen)2(cnge)(H2O)](NO3)2?H2O complex

MARTÍNEZ MEDINA, JUAN JOSE; ALEGRE, WS; TORRES, CA; LOPEZ TEVEZ, L.; OKULIK, NORA; FRANCA, CARLOS; FERRER, EVELINA G.; WILLIAMS, PATRICIA A.M.

Lima

Congreso; 31 Congreso Latinoamericano de Química CLAQ-2014 y XXVII Congreso Peruano de Química; 2014

Sociedad Química de Perú

Los cálculos teóricos [1] para el complejo [Zn(fen)2(cnge)(H2O)](NO3)2?H2O (fen: fenantrolina, cnge: cianoguanidina) se realizaron en el marco de la Teoría del Funcional de la Densidad utilizando como geometría de partida para las optimizaciones de estructura los datos de difracción de rayos X y considerando la existencia de los dos tautómeros de la cianoguanidina (cianoimina y cianoamina). Todos los cálculos se realizaron a nivel B3LYP utilizando para los átomos de Zn, C y H conjuntos base de calidad triple zeta con funciones de polarización (TZVP) y para los átomos de O y N se agregaron funciones difusas (TZVPD), tal como están implementadas en Gaussian 09. Las estructuras de mínima energía se verificaron realizando un cálculo de frecuencias. Los espectros Raman teóricos de los dos complejos optimizados (con ambos tautómeros) se sumaron ponderados y el espectro resultante se correlaciona satisfactoriamente con el espectro experimental. La superposición de las estructuras optimizadas con la estructura de rayos X revela una buena correlación entre las mismas. Estos resultados muestran que los cálculos teóricos son un buen complemento de los estudios de espectros experimentales. La actividad antifúngica se evaluó mediante la determinación de la concentración inhibitoria mínima (CIM) [2] frente a seis cepas de hongos del género Candida (Candida parapsilosis ATCC 22019, Candida albicans ATCC 10231, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida glabrata y Candida albicans de aislamiento clínico). La actividad antifúngica del cinc y del ligando cnge frente a la mayoría las cepas ensayadas resultó clínicamente irrelevante (valores de CIM mayores a 1000 μg/mL). Por otra parte, el ligando fen y el complejo Zn/fen/cnge mostraron buena actividad antifúngica frente a las seis cepas de Candida. El ligando fen mostró mayor actividad antifúngica, con valores de CIM más bajos que el complejo, frente a las dos cepas de C. albicans. Los valores de CIM del ligando fen libre y del complejo Zn/fen/cnge, frente a las otras cuatro cepas de Candida ensayadas son iguales. En dichos casos, no hay un incremento de la actividad del ligando fen luego de la complejación. No obstante, la presencia del ligando fen en la esfera de coordinación incrementa la actividad del metal y del ligando cnge libres. Para determinar la genotoxicidad se utilizó el test de Ames [3], usando dos cepas de Salmonella typhimurium, TA98 y TA100, mediante el método de incorporación directa en placa.  Para determinar la toxicidad aguda se empleó el test de Artemia salina [4]. Los compuestos se ensayaron a concentraciones superiores al valor de MIC más alto (clínicamente relevante). En el test de Ames, el complejo no mostró efecto mutagénico en ninguna de las concentraciones evaluadas. Estos resultados indican que el complejo no induce mutaciones del tipo frameshift detectadas por TA98 o mutaciones que causen sustituciones de pares de bases G-C, detectada por TA100. Tampoco mostró efecto tóxico sobre los crustáceos de mar (test de Artemia salina). Referencias bibliográficas: [1] M.S. Islas et. al. Vib. Spectrosc. 62 (2012) 143. [2] L.L. López Tévez et. al. J. Coord. Chem. 65:13 (2012) 2304. [3] D.M. Maron and B.N. Ames. Mutat. Res. 11 (1983) 173. [4] B.N. Meyer et al. Planta Med. 45 (1982) 31.