Influencia de Interacciones Puente Hidrógeno Inter e Intramoleculares sobre el Tautomerismo de β-Cetoamidas

SERGIO L. LAURELLA, JORGE J. P. FURLONG Y PATRICIA E. ALLEGRETTI

Mar del Plata

Congreso; XIX SINAQO, Simposio Nacional de Química Orgánica; 2013

SAIQO

Las b-cetoamidas son compuestos biológicamente relevantes (intermediarios útiles para la preparación de agonistas del receptor CCR5, pro-drogas de conocidos inhibidores de la elastasa, o de la elastasa en sí misma, siendo útiles en el tratamiento de distintas enfermedades inflamatorias, incluyendo la fibrosis quística y el enfisema) además de intermediarios versátiles para la preparación de heterociclos (ácidos 3-aciltetrámicos y otros antibióticos naturales relacionados, lactamas y espirolactamas, etc.).1,2 Se han sintetizado once b-cetoamidas a través de la adaptación de métodos encontrados en la literatura para compuestos similares. Los equilibrios tautoméricos en compuestos b-dicarbonílicos son lo suficientemente lentos en la escala de tiempos de RMN como para permitir la evaluación de las constantes de equilibrio a partir de las áreas obtenidas por integración de los picos correspondientes. Según los datos obtenidos a partir de los espectros 1HRMN de estos compuestos en CDCl3 y en DMSO-d6, las especies tautoméricas predominantes en equilibrio son cetoamido y Z-enolamido, estando sus concentraciones relativas influenciadas por la sustitución, la temperatura, el solvente y la concentración total. Los valores obtenidos a partir del estudio del efecto de la concentración total sobre el equilibrio revelan que ambos tautómeros existen en equilibrio con sus homo y héterodímeros, los cuales se encuentran estabilizados por interacciones de puente hidrógeno intermoleculares. Los valores de δ de los H de OH y NH apoyan la existencia de puentes de H inter e intramoleculares dentro de las estructuras propuestas.  Los valores obtenidos a partir del estudio del efecto de la temperatura sobre el equilibrio permitieron calcular los valores de ΔH y ΔS para cada una de las β-cetoamidas en cada uno de los solventes, revelando que los puentes de H intramoleculares y molécula-solvente son factores determinantes en el desplazamiento del equilibrio tautoméric. La dependencia con la temperatura de los valores de δ correspondientes a los H de OH y NH permitió establecer una correlación entre la fuerza de los puentes de H intraoleculares y la estabilidad relativa de cada uno de los tautómeros mayoritarios.3