NUEVO ENFOQUE PARA EL ANÁLISIS DEL COMPORTAMIENTO TÉRMICO DE LOS POLIMORFOS DE ETAMBUTOL

RAFFAGHELLI, MARIANO; MAGGIO, RUBÉN M.; ANTONIO, MARINA

Mar del Plata

Congreso; 6tas Jornadas Profesionales Farmacéuticas; 2019

Federación Farmacéutica Argentina (FEFARA)

IntroducciónEl contenido polimórfico de un producto farmacéutico activo (IFA) puede afectar sus características, incluyendo solubilidad, capacidad de compactación, propiedades de flujo y estabilidad, afectando la biodisponibilidad del medicamento. Por lo tanto, resulta fundamental estudiar las transformaciones que un polimorfo sufre por la exposición a determinados agentes como la temperatura para comprender los trastornos que pudieran surgir durante la manufactura.Etambutol (ETB) es un antibiótico empleado en el tratamiento de la tuberculosis. El diastereoisómero terapéuticamente activo (forma [S,S]) presenta 2 pares de polimorfos enantiotrópicamente relacionados (Formas I, II, III y IV), siendo la Forma II la única apta para la formulación de comprimidos.ObjetivoDesarrollar y aplicar una metodología multivariada acoplando espectroscopía en el infrarrojo medio (MIR) y Resolución Multivariada de Curvas - Cuadrados Mínimos Alternantes (MCR-ALS), para monitorear la interconversión polimórfica de muestras puras de ETB sometidas a estrés térmico. Materiales y métodosSe realizó la caracterización térmica de un lote comercial de ETB mediante determinación de punto de fusión, calorimetría diferencial de barrido (DSC) y termo microscopía. Seguidamente, se obtuvieron espectros MIR en el intervalo 400-4000 cm-1 en condiciones de temperatura variable (rango 30 - 120 ºC), empleando un accesorio de reflectancia total atenuada (ATR) equipado con una unidad de control de temperatura. Los espectros obtenidos fueron dispuestos matricialmente y analizados mediante el algoritmo MCR-ALS.Resultados y discusiónDurante el análisis, se observó una resolución total para los espectros de las Formas I y II, evidenciándose un fenómeno de conversión reversible de Forma II a I durante el calentamiento, que comienza a 86 ºC, mientras que la reconversión hacia la Forma II fue observada cuando la temperatura desciende por debajo de 77 ºC. Un fenómeno similar fue observado en el termograma DSC y corroborado por la pérdida/ganancia de birrefringencia del cristal mediante termo microscopía con luz polarizada. Las formas III y IV sólo fueron observadas a partir de la fusión de ETB. Su naturaleza transitoria fue evidenciada mediante HSM con una rápida conversión hacia la Forma II. ConclusiónEl análisis MCR-ALS de los espectros MIR adquiridos proporcionó una imagen precisa de la evolución temporal del proceso, revelando los espectros puros de las especies involucradas en las transiciones polimórficas de ETB. El enfoque propuesto representa una estrategia útil para comprender el comportamiento de las formas sólidas de fármacos sometidos a estrés térmico, con un alto potencial para evidenciar posibles incompatibilidades entre la estabilidad polimórfica y los excipientes en productos formulados.