NUEVAS FORMULACIONES DE BENZNIDAZOL PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS EN PACIENTES PEDIÁTRICOS.

SALOMON C.

Congreso; FLAP XXIV - Congreso Latinoamericano de Parasitología; 2017

Las enfermedades olvidadas o desatendidas (neglected diseases) son aquellas que afectan a un número importante de personas a nivel mundial, pero carecen del interés de las políticas públicas y privadas de producción de medicamentos. La enfermedad de Chagas es una de esas enfermades y constituye la principal endemia en la República Argentina, con un estimado cercano a 2.5 millones de personas infectadas y más de 7 millones en riesgo de contraer la enfermedad, de acuerdo a datos del año 2009. En particular, se estima que hay 306.000 niños menores de 15 años con Chagas, es decir, un 3,4% de la población total de ese grupo etáreo. Esta cifra tiene particular importancia dado que el 98% de los casos nuevos de Chagas ocurren en menores de 15 años siendo en este rango de edad cuando el tratamiento específico resulta más efectivo. Hasta la actualidad y desde hace casi 40 años, hay solamente dos drogas para el tratamiento del Mal de Chagas: nirfurtimox y benznidazol. En nuestro país y en gran parte del continente americano y europeo, benznidazol es el fármaco de elección para el tratamiento de esta parasitosis. Sin embargo, presenta propiedades físicoquímicas desfavorables, las que comprometen su eficacia o seguridad y en consecuencia, se requieren nuevas estrategias de formulación para superar tales deficiencias. La formulación de este tipo de fármacos plantea numerosos e importantes problemas derivados del hecho de que su biodisponibilidad oral es incompleta, variable y dependiente de factores como la ingestión concomitante de alimentos. A pesar del incremento de esta parasitosis en niños, el benznidazol se presenta solamente en comprimidos de 50 mg y 100 mg que impide el correcto tratamiento pediátrico. Es importante mencionar que hasta la fecha no se han desarrollado formulaciones alternativas tales como soluciones y nanopartículas de benznidazol que podrían ser una alternativa de primera elección para el tratamiento de pacientes pediátricos. Debido a ello, nuestro grupo de trabajo ha desarrollado formulaciones líquidas de benznidazol a partir de un diseño experimental. Una optimización sistemática se llevó a cabo para estimar los valores de los factores a fin de obtener la concentración máxima del fármaco disuelta. Se analizó la estabilidad química y física y el contenido de fármaco. La preparación final se sometió a un ensayo de palatabilidad en vivo. También se llevaron a cabo estudios en ratones infectados. Los resultados demostraron que la solubilidad de benznidazol aumentó a 18,38 mg/ml en el sistema de co-solventes optimizado. La formulación final se mantuvo estable a 4±2 oC, 25±2 oC y 45±2 oC, La palatabilidad de la preparación fue modificada de manera favorable indicando un enmascaramiento del sabor amargo de benznidazol. Los estudios in vivo demostraron que tanto la parasitemia y la mortalidad disminuyeron, particularmente en una dosis de 40mg/kg/día. También nuestro grupo desarrolló nanopartículas de benznidazol por el método de nanoprecipitation, un proceso ampliamente utilizado para la formulación de nanocristales y nanosuspensiones. Esta metodología presenta varias ventajas entre ellas la necesidad de algunos excipientes (polímeros hidrófilos o tensioactivos como estabilizantes) y solventes orgánicos aprobados. Se obtuvieron nanopartículas con un tamaño de partícula promedio de 63.3 nm y potencial zeta de 18.30 mV, valores adecuados para la estabilización de la nanosuspensión formulada. Los ratones infectados con T. cruzi Nicaragua se trataron con 10, 25 y 50 mg/kg/día de nanopartículas de benznidazol que sobrevivieron (100%) hasta la eutanasia (92 días post infección) mientras que sólo el 15% de los ratones no tratados infectados sobrevividos hasta el final del experimento. El análisis por PCR de muestras de sangre después de la inducción de la inmunosupresión demostró que una dosis de 25 mg/kg/día dio como resultado un 40% de los ratones PCR-negativos. El análisis histológico del tejido cardíaco mostró una significativa disminución en la inflamación después de tratamientos con 25 y 50 mg/kg/día, mientras que un marcado daño inflamatorio se observó en ratones infectados trataron con benznidazol convencional (50 mg/kg/día). De acuerdo a los resultados obtenidos, esta investigación pone de relevancia, por primera vez, la eficacia de las nuevas soluciones de benznidazol y de las nanopartículas contra infecciones agudas de T. cruzi y proporciona evidencia adicional para la optimización de regímenes de dosificación para tratar la enfermedad de Chagas, particularmente en pacientes pediátricos.