Análogos sintéticos de prolina: efecto tripanocida y acción sobre el transportador de prolina TcAAAP069 de Trypanosoma cruzi.

MELISA M. SAYÉ; CLAUDIO A. PEREIRA; GUILLERMO R. LABADIE; LUCÍA FARGNOLI

Santa Fe

Simposio; XXVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología y Enfermedades Parasitarias SIMPOSIO Internacional de Biología Celular y Molecular de la Enfermedad de Chagas; 2016

Sociedad Argentina de Protozoología

En tripanosomátidos, la prolina es un aminoácido relevante dado que constituye una fuente de carbono y energía alternativa a la glucosa. En Trypanosoma cruzi, la prolina también es importante no sólo para el crecimiento sino también para la diferenciación entre estadios y la patogénesis. Además hay evidencias de su participación en la osmorregulación, y en la resistencia a estrés oxidativo, nutricional y a drogas tripanocidas. La permeasa de prolina TcAAAP069 pertenece a la familia de transportadores de aminoácidos y derivados TcAAAP, cuyos miembros no poseen homólogos en mamíferos y son los responsables de la adquisición de metabolitos, algunos esenciales para la supervivencia del parásito. Estas características convierten a los miembros de esta familia no sólo en interesantes blancos terapéuticos per se sino también en posibles vías de ingreso de drogas fármacos tripanocidas. En este trabajo se ensayó el efecto de cuatro derivados análogos sintéticos de prolina sobre el transporte de amino ácido prolina mediado por la permeasa TcAAAP069 y además se evaluaron como posibles agentes tripanocidas. Por un lado observamos que sólo los compuestos ITP-1B e ITP-1G fueron capaces de disminuir significativamente el transporte de prolina de una manera dosis-dependiente, y que el compuesto ITP-1G es el que presenta mayor efecto sobre el transportador TcAAAP069. Al medir los niveles de prolina intracelular en presencia y ausencia de los análogos, el único que no permitió el ingreso de prolina durante la incubación fue el compuesto ITP-1G. Adicionalmente se observó que los análogos ITP-1B, ITP-1D e ITP-1G poseen acción tripanocida en cultivos de epimastigotes de T. cruzi presentando IC 50s entre 40 y 60 µM. Por último, evaluamos el efecto sobre el transporte de otros metabolitos, y observamos que el efecto de los compuestos ITP-1B e ITP-1G pareciera estar limitado a las permeasas de la familia TcAAAP. Nuestros resultados confirman la potencialidad de los transportadores TcAAAP como blancos terapéuticos y demuestran que es posible diseñar análogos sintéticos de aminoácidos con actividad tripanocida.