CONICET | Buscador de Institutos y Recursos Humanos

Las enfermedades parasitarias tienen un fuerte impacto en la salud pública de países en desarrollo. Muchas de ellas son causadas por parásitos protozoarios entre las que se encuentran la tripanosomiasis, leishmaniasis y malaria. A dichas enfermedades, que son endémicas de distintas zonas del mundo, se les atribuye la mayoría de las muertes anuales.1 La leishmaniasis, más común en zonas tropicales, puede hacerse manifiesta con variaciones como la cutánea, visceral o kala-azar, mucocutánea y dérmica, que son causadas por Leishmania donovani, en ocasiones conducen a la muerte.2,3 Las tripanosomiasis se encuentran diseminadas en los continentes africano y americano: la variente africana es causada por la subespecie Trypanosoma brucei4 y la variante americana, Tripanosoma cruzi, es endémica en 21 países de Centro y Sudamérica, incluída la Argentina.4 La necesidad de desarrollar nuevos compuestos para el tratamiento de dichas enfermedades se debe a que las drogas disponibles son escasas, inadecuadas en términos de eficiencia y, a menudo, tóxicas. Los triterpenos naturales llamados quassinoides son sustancias complejas con elevado grado de oxigenación y poseen diversas bioactividades como antitumorales, antialimentarios, insecticidas, entre otras. Muchos de ellos, aislados de distintas plantas, se caracterizan por poseer actividad antimalárica, como por ejemplo: dihidroxieucomanol,5 samaderinas X y Z, orinocinolida, excelsita, etc.6-8 En la búsqueda de nuevas metodologías de síntesis tendientes a preparar series de compuestos que constituyan posibles principios activos contra los parásitos, se prepararon cromenos sustituídos como motivo de mínima funcionalidad de los anillos CDE de quassinoides, con el fin de encontrar los GF que provean la actividad antimalárica. Así, partiendo de tetralonas, por medio de secuencias sintéticas desarrolladas previamente en nuestro laboratorio9 se están preparando una serie de análogos de quiassinoides: acetales y lactonas tricíclicas sustituídas. A partir de tetralonas sustituídas, mediante nuestra conocida metodología de preparación de dienos por alquilación reductiva (NH3, K, agente alquilante), reducción de cetona a alcohol con hidruros (NaBH4, L-selectride), formación de bromoacetales y ciclación de los mismos, se sintetizaron algunos compuestos cuyos ensayos in vitro han mostrado que un acetal presenta actividad contra P. falciparum y una lactona, que aunque no presenta fuerte actividad antimalárica, ehibe una prometedora actividad contra Leishmania donovani. Estos datos permitieron la validación de nuestra estrategia en la síntesis de un mínimo modelo tricíclico y la continuación a otra etapa del plan. Referencias 1. Tracy, W.J.; Webster Jr., L. T. The pharmacology basis of therapeutics; 9th Ed.; Gilmans, G. A.; Ed.; McGraw-Hill: New York, 1996, 25, 517. 2. Newton, P.; White, N. Annu. Rev. Med. 1999, 50, 179. 3. Ashfold, R. W. Int. J. Parasitol, 2000, 30, 1269. 4. Werbovetz, K. A. Curr. Med. Chem. 2000, 7, 835, 60. 5. Kuo, Ping-Chung; Damu, A. G.; Lee, Kuo-Hsiung; Wu, Tian-Shung Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 537. 6. Kitagawa, I.; Mahmud, T.; Yokota, K.; Nakagawa, S.; Mayumi, T.; Kobayashi, M.; Shibuya, H. Chem. Pharm. Bull 1996, 44, 2009. 7. Muhammad, I.; Bedir, E.; Khan, S. I.; Tekwani, B. L.; Khan, I. A.; Takamatsu, S.; Pelletier, J.; Walker, L. A. J. Nat. Prod. 2004, 67, 772. 8. Hall, I. H.; Lee, K. H.; I,akura, Y.; Okano, M.; Johnson, A. J. Pharm. Sci. 1983, 72, 1282. 9. a) Cravero, R. M.; González-Sierra, M.; Labadie, G. R. Helv. Chim. Acta 2003, 86, 2741. b) Labadie, G. R.; Luna, L. E.; Cravero, R. M.; González-Sierra, M.; Eur. J. Org. Chem. 2003, 3429. c) Labadie, G. R.; Luna, L. E.; Cravero, R. M.; González-Sierra, M.; Helv. Chim. Acta 2006, 89, 2732. d) Labadie, G. R.; Cravero, R. M.; González-Sierra, M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1811.