REINGENIERÍA DE FÁRMACOS: DE COMPUESTOS ANTICANCERÍGENOS A COMPUESTOS ANTIMALÁRICOS

EXEQUIEL O. J. PORTA; ALEJANDRO KATZIN; GUILLERMO R. LABADIE

Mar del Plata

Simposio; XX Simposio Argentino de Química Orgánica; 2015

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

El diseño de nuevos compuestos con potencial actividad biológica inspirados en una estructura conocida que se encuentra en estadíos avanzados de fases clínicas tiene un enorme potencial. Este concepto vanguardista reduce sustancialmente los costos y tiempos asociados a todas las fases por la que debe pasar una entidad molecular para ser aprobados por los organismos de regulación y constituye una nueva piedra angular para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Por otro lado, la malaria es una de las cinco principales enfermedades infectocontagiosas que aquejan a la humanidad. Es la causante de más mil millones de casos de fiebre aguda en forma anual, de las cuales más un millón de estos casos son fatales, en especial en chicos menores de 5 años. 1El Salirasib ® (Ácido S-trans,trans-Farnesiltiosalicílico), es un novedoso inhibidor de Ras indicado para el tratamiento de una amplia gama de neoplasias incluyendo páncreas, pulmón, colon y otros tipos de cáncer. Se erige como una molécula estructuralmente atractiva por su relativa simpleza, que la hace sintéticamente accesible.Inspirados en el Salirasib®, se diseñó una quimioteca de 25 compuestos mediante técnicas de reingeniería de fármacos, uso de herramientas provenientes de la quimioinformática y validación bioinformática del blanco enzimático. La sustanciación de esta quimioteca fue posible mediante síntesis química convencional, con muy buenos rendimientos. Durante la etapa de ensayos in vitro de la quimioteca en P. falciparum, el agente etiológico de la Malaria, se halló que un 90% de los compuestos son activos a concentraciones menores a 25 M, de los cuales un 40% de los compuestos tuvieron mejores niveles de actividad como agentes antimaláricos que Salirasib®. Los nuevos hits hallados ejercen su actividad en P. falciparum a niveles submicromolares y estudios de microscopía de fluorescencia demostraron que el compuesto se localiza dentro de los parásitos, sin producir daños en las células mamíferas portadoras.