Desarrollo de agentes quimioterapeúticos contra enfermedades desatendidas

GUILLERMO R. LABADIE

Tucumán

Conferencia; XXVII Congreso Argentino de Química; 2008

Asociación Química Argentina

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Parte de estas afecciones son causadas por parásitos protozoarios entre las que se encuentran la malaria, la leishmaniasis y las tripanosomiasis.1 La tuberculosis sigue siendo la enfermedad infecciosa mas frecuente en el mundo, habiéndose agravadado con la proliferación de cepas multiresistentes a drogas (MDR-TB) y recientemente las cepas extremadamente resistentes (XDR-TB).2 El arsenal de drogas existentes para estas enfermedades es inadecuado en términos de eficiencia, toxicidad y desarrollo de resistencia, sin embargo, ha permanecido prácticamente inalterado en los últimos 50 años. Esto se contrapone al grado de conocimiento alcanzado en la bioquímica de muchos es estos organismos y el arsenal de nuevos recursos con que hoy cuenta la química medicinal. Esta falta de desarrollo de nuevos medicamentos se debe principalmente a la falta de interés por parte de las grandes compañías farmacéuticas, debido que estas enfermedades afectan mayoritariamente a las poblaciones de los países económicamente menos favorecidos. Debido a esto, es necesario un enfoque innovador para resolver este problema que debe ser abordado desde los círculos académicos y los gobiernos de los países donde estas enfermedades son endémicas.3 Teniendo en cuenta estas necesidades nuestra principal línea de investigación se centra en el desarrollo de nuevos compuestos líderes contra estas enfermedades. Para ello, nuestra estrategia consiste en inhibir la biosíntesis o el tráfico de determinados metabolitos esenciales para estos organismos Una de las biosíntesis en la que nos encontramos trabajando es la del ergosterol. Este esteroide, análogo al colesterol en humanos, cumple un rol estructural en las membranas de los parásitos de la familia de los tripanosomatidos. Debido a las diferencias que presenta con el colesterol, su biosíntesis involucra enzimas que no están presentes en la generación de este último siendo de este modo blanco ideal para desarrollar drogas. Por otro lado, también nos encontramos trabajando en la biosíntesis y transporte de poliaminas. Estos metabolitos son esenciales para la proliferación y la diferenciación celular, habiéndose demostrado que cuando se interfiere la función o la biosíntesis de las mismas, el crecimiento celular puede ser bloqueado. Por otro lado, recientemente, su biosíntesis y transporte han sido validos como blanco para quimioterapias de enfermedades parasitarias.4 Metodología y resultados obtenidos. La esterol 14a-demetilasa (CYP51 o Erg11) que cataliza la eliminación del metilo en la posición 14 del lanosterol, se encuentra entre las etapas finales de la biosíntesis de ergosterol. Esta enzima produce, mediante sucesivas etapas de oxidación, la eliminación del metilo de la posición 14. Así mismo, es el blanco de azoles con actividad antifúngica. En general los inhibidores reportados de la CYP51 poseen imidazoles o triazoles (tipo 1,2,4 como el ketoconazol, el itraconazole y el fluconazol) en sus estructuras. A pesar del alto grado de conocimiento alcanzado en el entendimiento de la actividad de azoles como fungicidas, no existe un correlato en su estudio como antiparasitarios. Con el fin de inhibir esta enzima, nos propusimos preparar una biblioteca de 1,2,3-triazoles y estudiarlos como posibles agentes antiparasitarios. El segundo blanco de esta biosíntesis en que nos enfocamos es la D24-esterol metiltransferasa. Esta enzima, cataliza la conversión de zimosterol en fecosterol, mediante la introducción de un grupo metilo en C-24 e isomerización del doble enlace. Debido a que el colesterol no posee un metilo en esa posición, esta enzima no esta presente su biosíntesis. Nuestra aproximación para generar inhibidores de esta enzima se fundamenta en imitar el carbocatión intermediario (CI) que se produce una vez que el cofactor SAM, trasfiere un catión metilo al zimosterol. Para ello prepararemos derivados de esterol que poseen nitrógenos, triazoles o ambos en su cadena lateral. Tomando la biosíntesis de poliaminas como blanco, en estudios previos de nuestro grupo,4 hemos sintetizado bibliotecas de derivados N,N-disustituidos de diaminas en fase sólida que presentaron actividades submicromolares contra los parásitos responsables de la malaria y la leishmaniasis. Por otro lado, recientemente han sido reportados derivados de diaminas con interesantes actividades antimicobacterianas.5 Es por ello, que nos propusimos expandir esta línea de trabajo preparando nuevas familias de compuestos, incluyendo además micobacterias en nuestro ensayos biológicos. Partiendo de intermediarios comerciales o preparados en nuestro laboratorio, hemos preparado eficientemente una biblioteca de 1,2,3-triazoles (1,2,3-T) mediante “click chemistry”6 como posibles inhibidores de la Erg11. Por otro lado, partiendo de pregnenolona desarrollamos para preparar alquinil-esteroles, lo que nos ha permitido preparar triazolil-esteroles como posibles inhibidores de la enzima 24-methyl-transferasa. Con el objeto de generar nuevos derivados de diaminas hemos sintetizado bibliotecas de diaminas N,N’-disustituidas y N,N,N’,N’-tetrasustituidas como posibles inhibidores de la biosíntesis y tráfico de poliaminas. Los compuestos preparados se ensayaron contra los parásitos responsables de la malaria (Plasmodium falciparum), enfermedad de Chagas (Trypanosoma cruzi), la leishmaniasis visceral (Leishmania donovani). Así mismo, se determinó su actividad contra distintas cepas de micobacterias incluyendo la responsable de la tuberculosis. Los resultados muestran que poseemos compuestos que inhiben el crecimiento de los microorganismos mencionados en algunos casos a concentraciones submicromolares. Referencias: 1.      Croft, S. L.; Yardley, V. Curr. Pharm. Des. 2002, 8, 319-342. 2.      Yanin, Y. L. Bioorg. Med. Chem. 2007, 2479-2513. 3.      Butler, D. Nature, 2007, 449, 158-159. 4.      Heby, O; Roberts, S.C.; Ullman, B. Biochem. Soc. Trans. 2003, 31, 415-419, 5.      Labadie, G.R.; Choi, Seung-R; Avery, M.A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 615-619. 6.      Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B. Angew. Chem. Int. Ed.  2002, 41, 2596-9.