SÍNTESIS DE ANÁLOGOS DE PRODUCTOS NATURALES DE FENILOS Y QUINONAS ISOPRENILADAS.

EXEQUIEL PORTA; GUILLERMO LABADIE

Mar del Plata

Congreso; XXIX Congreso Argentino de Química; 2012

Asociación de Química Argentina

SÍNTESIS DE ANÁLOGOS DE PRODUCTOS NATURALES DE FENILOS Y QUINONAS ISOPRENILADAS. Exequiel O. Porta, Guillermo R. Labadié IQUIR-CONICET (Instituto de Química Rosario), Departamento de Química Orgánica, Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas, Universidad Nacional de Rosario Suipacha 531, S2002LRK, Rosario, Santa Fe, Argentina. e-Mail: labadie@iquir-conicet.gov.ar Introducción Los fenoles prenilados constituyen una interesante familia de compuestos naturales presentes en plantas y en organismos marinos. Estos productos tienen una amplia variedad de actividades biológicas, incluyendo actividades antiinflamatorias, antifúngicas, antiHIV, anti Alzheimer y, más frecuentemente, propiedades antineoplásicas. Los fenilos orto-isoprenilados juegan un importante rol en la mediación de muchos procesos biológicos; por ejemplo las ubiquinonas preniladas son esenciales en la respiración celular. Por otro lado los productos naturales que derivan de quinonas o naftoquinonas y que contienen isoprenilos en su estructura muestran actividades biológicas muy interesantes. De hecho, las plantas que producen estas clases de compuestos son reconocidas por poseer usos terapéuticos. Por ejemplo en la medicina tradicional china de la planta Rubia cordifolia se obtienen mollugina y rubicordifolina, ambos compuestos tienen propiedades antitumorales. La rubioncolina A y B son aisladas como racematos de Rubia oncotricha. Firmianona fue recientemente aislada como un único enantiómero a partir del árbol Firmia plantanifolia, antiguamente en china se usaban pociones de sus raíces para tratar el reuma y el asma. Extractos de las raíces de Lippia microphyla comúnmente conocida como “alecrim de tabuleiro” era usada como expectorante, astringente y diurético en la medicina tradicional de Brasil. Objetivos Sintetizar una biblioteca de 24 fenoles y naftoles isoprenilados. Para ello utilizaremos fenoles con diferentes grados y tipos de sustituciones con el objeto de aumentar la diversidad molecular y alcoholes 1, 2 y 3 unidades de isoprenos. Sintetizar las correspondientes quinonas, cuando sean posibles, por oxidación de los fenoles isoprenilados. Resultados Nuestro grupo ha sintetizado en primera instancia una biblioteca de 10 fenilos isoprenilados. Para ello se utilizamos 4-metoxifenol, orto-cresol, 4-clorofenol y 4-cloro-orto-cresol como material de partida que reaccionaron con 1-bromo-3-metil-2-buteno, geraniol y farnesol. Las reacciones con los alcoholes isoprenílicos ocurren como sustituciones electrofílicas aromáticas, en particular como una alquilación de Friedel-Crafts. El catalizador utilizado en estas reacciones de alquilaciones es el borotrifluoreterato . Estas condiciones ya han sido estudiadas en nuestro grupo, encontrando que de acuerdo a los equivalentes de reacción utilizados se pueden generar, alternativamente, el producto de alquilación o una cascada de ciclación para obtener en una sola etapa un producto policíclico, de modo similar en el que los isoprenil difosfatos se ciclan por las ciclasas terpénicas (Figura 1). Una vez finalizada la etapa de síntesis y caracterización, fueron ensayadas las actividades biológicas de los compuestos contra diversos organismos patógenos, entre ellos hongos (Candida spp, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans), parásitos (Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Plasmodium falciparum) y bacterias (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium intracellulare), así como la citotoxicidad (Células VERO). Los resultados de esta primera biblioteca fueron promisorios en un amplio abanico de microorganismos (Figura 2). Ninguno de los compuestos resultó ser citotóxico, lo que no sólo permite validar el Scaffold, sino que lo convierte en una atractiva familia para la búsqueda de nuevos agentes quimioterapéuticos. En este trabajo expandimos la colección de compuestos utilizando nuevos fenoles y naftoles con diferentes grados y tipos de sustituciones, utilizando las condiciones optimizadas de alquilación y ciclación. Los muy buenos rendimientos y los cortos tiempos de reacción nos permitió generar 24 productos finales. Por último los productos de alquilación del 4-metoxi-fenol y del 4-Metoxi-Naftol fueron oxidados con nitrato amónico cérico para dar las correspondiente quinonas Todos fenilos isoprenilados, así como sus correspondientes quinonas, serán ensayados en búsqueda de actividades biológicas contra los mismos microorganismos patógenos que se utilizaron en la primera aproximación. Conclusiones Sintetizamos una biblioteca de 24 fenoles isoprenilados con muy buenos rendimientos y cortos tiempos de reacción. De la misma manera sintetizamos las correspondientes quinonas de los productos de alquilación del 4-Metoxifenol y del 4-Metoxinaftol. Variando los equivalentes de reacción del catalizador borotrifluoreterato logramos preparar los productos de alquilación o de ciclación cuando realizamos las sustituciones nucleofílicas aromáticas con los correspondientes alcoholes isopropílicos.