SÍNTESIS Y DETERMINACIÓN DE ACTIVIDAD BIOLÓGICA DE BIBLIOTECAS DE 1,2,3-TRIAZOLIL-ESTEROLES

EXEQUIEL PORTA; PAULO B. CARVALHO; BABU TEKWANI; MITCHELL A. AVERY; GUILLERMO R. LABADIE

Lanus, Buenos Aires, Argentina

Workshop; 4to Workshop Argentino de Química Medicinal - XXVIII Congreso Argentino de Química; 2010

Asociación de Química Argentina

Síntesis y determinación de actividad biológica de bibliotecas de 1,2,3-triazolil-esteroles   Porta, Exequiel;1 Carvalho, Paulo;2 Tekwani, Babu;3 Avery, Mitchell A.;2,3 y Labadie, Guillermo R.1   1IQUIR (Instituto de Química Rosario) – CONICET, Fac. Cs. Bioq. Y Farm., U.N. de Rosario, Suipacha 531, S2002LRK, Rosario, Argentina. Te: 0341 – 4370477 E-mail: labadie@iquir-conicet.gov.ar,  2 Department of Medicinal Chemistry,  3 National Center for Natural Products Research, School of Pharmacy, University of Mississippi, University, MS 38677, USA   INTRODUCCIÓN Las enfermedades parasitarias constituyen las enfermedades infecciosas que más impacto producen en la humanidad. Afectan a una de cada cinco personas en el mundo, casi en su mayoría ubicadas en áreas de muy bajo desarrollo y con economías de subsistencia. Dentro de las enfermedades parasitarias se encuentran las protozoasis (producidas por parásitos protozoarios) entre las que se pueden enumerar malaria, leishmaniasis, enfermedad de Chagas y enfermedad del sueño. El ergosterol es el esterol endógeno vital para la supervivencia de los tripanosomátidos pues cumple funciones de mantenimiento estructural y de ciclo celular claves. Estructuralmente hay divergencias importantes entre el ergosterol y el colesterol presente en los huéspedes mamíferos, implicando que en la biosíntesis del ergosterol hay blancos moleculares enzimáticos muy interesantes y extensamente estudiados. Una de estas enzimas es la C24 – Esterol Metil Transferasa (24- SMT o ERG6) que cataliza el agregado de un grupo metilo del AdoMet al zimosterol para producir fecosterol. El mecanismo de acción involucra la generación de una especie carbocatiónica.1 Se estudiaron inhibidores de esta enzima que actúan mimetizando el intermediario carbocatión de alta energía, siendo concluyente que la presencia de nitrógenos en la cadena lateral aumenta el grado de inhibición significativamente.1 RESULTADOS Bajo estas premisas nuestro grupo de trabajo sintetizó en primera instancia una familia de 10 triazolilesteroles partiendo de pregnenolona, funcionarizando la cadena lateral por aminación reductiva con propargilamina y separando los diastereoisómeros generados en el carbono 20, para luego obtener los 1,2,3-triazolilesteroles empleando una cicloadición 1,3-dipolar2 también conocida como “click chemistry” frente a diferentes azidas preparadas por síntesis. Se probó las actividades biológicas en diferentes parásitos obteniendo IC50 en el orden de 1 mg/mL. Con estos antecedentes se sintetizó nuevas familia de triazolilesteroles. En un primer etapa se protegió el alcohol del anillo A del esterol de los compuestos preparados como éster de acetato a modo de estrategia para aumentar la biodisponibilidad de los compuestos preparados.3 En un segundo estadío se partió del epóxido intermedio II4 del cual se realizó dos aperturas diferentes en el primer caso con propargilamina para funcionarizar el esterol con un alquino terminal y en el segundo con azida de sodio para hacerlo con una azida terminal. Finalmente se realizó click chemistry utilizando azidas y alquinos comerciales o preparados por síntesis. Estos últimos 20 productos, así como los intermediarios de reacción, serán ensayados frente a distintas bacterias y los parásitos responsables de la leishmaniasis visceral (L. donovani), la malaria (P. falciparum), la criptococosis (C. neoformans) y la enfermedad de Chagas (T. cruzi). Los datos de actividad permitirán realizar un estudio comparativo actividad/estructura. CONCLUSIONES Se logró sintetizar y caracterizar exitosamente una biblioteca de 30 triazolilesteroles, con un rendimiento promedio de 82% en la etapa de cicloadición. En el caso de los tripanosomátidos los compuestos ensayados tienen actividades en el mismo orden que las drogas comerciales, en algunos casos incluso superándolas.   Los compuestos que mostraron tener mayor versatilidad, con los mejores perfiles de actividad contra todas las enfermedades ensayadas, fueron los triazolilesteroles cuya cadena lateral contiene un octilo o un geranilo, sin distinción de los diastereoisómeros en C20 de los que se partieron. REFERENCIAS: 1.    Magaraci, C., Jimenez Jiménez, C., Rodrigues, C., Rodrigues J. C. F., Braga, V., Yardley, V., Luca-Fradley, K., Croft, S., de Souza, W., Ruiza-Perez, L. M., Urbina, J., Gonzalez Pacanowska, D., Gilbert, I. H. (2003). “Azasterols as inhibitors of sterol 24-methyltransferase in Leishmania species and Trypanosoma cruzi,” J. Med. Chem., 46, 4714–4727. 2.    Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B. (2002), “A stepwise huisgen cycloaddition process: copper(I)-catalyzed regioselective "ligation" of azides and terminal alkynes. Angew. Chem. Int. Ed.,41, 2596. 3.    Gros, L., Orenes Lorente, S., Jimenez Jimenez, C., Yardley, V., Rattray, L., Wharton, H., Little, S., Croft, S., Ruiz-Perez, L., Gonzalez-Pacanowska, D.  Gilbert, I. H., (2006) “Evaluation of azasterols as anti-parasitics”. J. Med. Chem., 49, 6094-6103 4.    Fox, D. T,  Poulter, C. D. (2005) “Synthesis and evaluation of 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphoric acid analogues as alternate substrates for methylerythritol phosphate synthase”.  J. Org.Chem., 70, 1978-1985