Asociación entre el polimorfismo de longitud del gen circadiano PER3, la funcionalidad del paciente y las enfermedades onco-hematológicas: estudio caso-control

CERLIANI, MARÍA BELÉN; GILI, JUAN; PAVICIC, WALTER; KLEIN, GRACIELA; SABA, SILVIA; RICHARD, SILVINA MARIEL

La Plata

Jornada; XXX Jornadas Científicas H.I.G.A. Prof. Dr. Rodolfo Rossi; 2015

Servicio de Docencia e Investigación - HIGA Rossi

IntroducciónEl reloj circadiano, ubicado en el hipotálamo, es extremadamente importante para un saludable funcionamiento físico y mental. Varios estudios reportaron alteraciones circadianas en pacientes con cáncer y en modelos animales con tumores; por otra parte, datos actuales sugieren que estas alteraciones podrían también actuar como factor de riesgo. En 2007, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (OMS) concluyó que "el trabajo en turnos rotativos con disrupción del ritmo circadiano es probablemente carcinogénico para los humanos (Grupo 2A)". En esta línea, se propuso que los genes reloj actuarían como supresores de tumores a través de su participación en la proliferación celular, apoptosis, control del ciclo celular y respuesta frente al daño al ADN. Además, variantes alélicas en estos genes se asociaron a distintos tipos de cáncer. Period3 (PER3) es un gen componente de la maquinaria del reloj, que contiene una región de 54 pb, repetida 4 ó 5 veces (polimorfismo de longitud), con numerosos sitios potenciales de fosforilación. Dada la relación entre el reloj y el ciclo celular -ampliamente evaluada en modelos animales-, se ha postulado que PER3 y sus variantes podrían tener un rol en la oncogénesis. Además, el polimorfismo podría impactar en la performance de los pacientes oncológicos que presentan disrupción circadiana debido a la enfermedad. ObjetivoNuestro objetivo fue estudiar la asociación entre el polimorfismo de PER3 y las enfermedades onco-hematológicas, y analizar si esta variante tiene algún impacto en la funcionalidad del paciente.Materiales y MétodosSe realizó un estudio de casos y controles, con 125 pacientes con enfermedades onco-hematológicas y 310 controles, de entre 16 y 89 años, concurrentes a la Unidad de Diagnóstico, Tratamiento y Sostén de Enfermedades Hematológicas del HIGA Prof. Dr. Rodolfo Rossi (La Plata), entre junio de 2013 y marzo de 2015. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación del Hospital San Roque (Gonnet), y todos los participantes firmaron un consentimiento informado. Los casos incluyeron pacientes diagnosticados con LLA (n=10), LMA (n=18), LLC (n=10), LMC (n=20), mieloma múltiple (n=29), enfermedad de Hodgkin (n=18) y linfoma no Hodgkin (n=20). Los controles fueron pacientes que visitan con frecuencia la Unidad para controles de rutina de trastornos no relacionados al cáncer, o análisis de sangre prequirúrgicos. Cada participante respondió un cuestionario sobre datos sociodemográficos, hábitos de vida y funcionalidad (performance). Se recogieron muestras de sangre en tubos Vacutainer con EDTA y las extracciones de ADN se realizaron usando métodos de precipitación salina. La detección de las variantes alélicas de PER3 se realizó por PCR y visualización en gel de agarosa 2%. El análisis estadístico se realizó con STATA 11.1 y Epidat 4.0. Se calcularon los odds ratio y el intervalo de confianza al 95% para evaluar la asociación entre cada variable estudiada y las enfermedades onco-hematológicas. Valores de p≤0,05 se consideraron estadísticamente significativos. ResultadosNo se observó diferencia significativa en la edad media de casos y controles. Las mujeres mostraron un menor riesgo de enfermedad respecto de los hombres (OR=0.52, IC 95% 0.34-0.82, p=0.003), y altos niveles de educación (>12 años) se asociaron a un incremento en el riesgo, en comparación a nivel de primaria completa o menor (OR=3.68, IC 95% 1.82-7.40, p