Alteración en Niveles de Metilación de Genes Nucleares Asociados a la Carcinogénesis: su correlación con la Inestabilidad Genómica Mitocondrial en Tumores Mamarios Humanos

PAVICIC W.H.; CANÉ L; BESADA L; RICHARD SM; PELTOMÄKI P.; BOLZÁN AD

Chascomús

Congreso; Congreso SAB 2013; 2013

Sociedad Argentina de Biología

Los microARNs son pequeñas moléculas de ARN no codificante que contribuyen con la tumorigenesis al actuar como oncogenes o genes supresores de tumor, pudiendo ser importantes en el diagnóstico, prognosis y tratamiento del cáncer. Varios miRNAs poseen islas CpG asociadas a sus promotores, sugiriendo una regulación epigenética de su expresión. Se estudiaron 64 muestras de tejido Tumoral/No-tumoral adyacente de pacientes con cáncer de mamas. Se utilizó el método MS-MLPA (estudio específico de metilación por amplificación con sondas), para estudiar la metilación de 11 promotores de miRNAs candidatos a estar epigenéticamente regulados mediante islas CpG asociadas y, adicionalmente, modular el epigenoma por bloqueo sobre las DNA metiltransferasas o el gen RBL2. La inestabilidad genómica mitocondrial (IGmt) se evaluó mediante dos marcadores mitocondriales, MS(CA)n-584bp y RFLP-[CCTC(N)7]16108-16420bp. Comparado con su contraparte no-tumoral, las alteraciones predominantes en tejido tumoral fueron aumento de metilación (hipermetilación) en los miRNAs 124a-1*,124a-2*,124a-3*,148a** y 152**; disminución de metilación (hipometilación) para 18bI*, 208a* y 373*, siendo estas diferencias significativas *p<0.0001 y **p<0.001, respectivamente; y ningún cambio relevante para 1-1, 200a y let-7a-3. En particular, la hipermetilación en el miR-18bI mostro asociación con la IGmt (p:0.014). Asimismo, el nivel de metilación del miR-18bI presento diferencias estadísticamente significativas en relación al tipo de carcinoma mamario analizado, siendo mayor para el tipo lobural respecto del tipo ductal (p:0.04). Nuestros resultados enfatizan tanto la importancia de las alteraciones del genoma mitocondrial, como de los cambios epigenéticos sobre metilación de promotores genicos, en especial para los loci de miRNAs analizados, en los carcinomas mamarios humanos.