Regulación de la Función Testicular

MARÍA OLGA SUESCUN

Fisiopatologia Endocrina: Bioquímica y Métodos Diagnóstico

Química Montpellier SA

Lugar: Buenos Aires; Año: 2007; p. 37 - 50

Regulación de la secreción de gonadotrofinas por GnRH: El hipotálamo está conectado con la hipófisis mediante el sistema porta y  vías neurales. El adecuado mantenimiento de la función de los gonadotropos hipofisarios depende en gran medida del factor liberador de gonadotrofinas (GnRH),  liberado por las neuronas hipotalámicas en el sistema porta-hipofisario (Figura 1). El hipotálamo es el integrador de diferentes estímulos extra e intracerebrales. Las neuronas peptidérgicas que secretan GnRH en el sistema portahipofisario se localizan en el área preóptica  y en el núcleo arcuato.  A su vez, estas se conectan con interneuronas de distintas zonas cerebrales que influyen tanto en la frecuencia como en la amplitud de los pulsos secretores de GnRH, estimulando o inhibiendo la liberación del decapéptido. Estas neuronas aferentes ejercen la modulación   liberando diferentes neurotransmisores tales como: noradrenalina, dopamina, serotonina, GABA, y compuestos como glutamato, péptidos opiáceos, NPY y galanina, entre otros. El glutamato y la noradrenalina son importantes estimuladores, en tanto que el GABA y los  péptidos opiáceos proporcionan impulsos inhibitorios (Figura 2). La secreción de GnRH hipotalámica es episódica y resulta en una liberación episódica de ambas gonadotrofinas, LH  y FSH, inmunoreactivas y bioactivas. En el adulto los pulsos de LH ocurren aproximadamente cada 90 minutos, con una frecuencia de 8 a 14 cada 24 horas y varían en su amplitud. La secreción de FSH, acoplada  temporalmente a la de LH es de menor amplitud. La administración prolongada de agonistas de GnRH o la desconexión quirúrgica del eje hipotálamo-hipofisario inhiben la secreción de ambas gonadotrofinas y disminuyen casi por completo la expresión de los genes de la subunidades a, bLH y bFSH. Este efecto es revertido únicamente mediante la administración pulsátil de GnRH o sus análogos, con el pleno restablecimiento en la síntesis y secreción de las gonadotrofinas. Un factor crítico en la regulación de la secreción y liberación de las gonadotrofinas es la frecuencia de estimulación pulsátil de  GnRH en los gonadotropos. En estudios in vitro utilizando cultivos hipofisarios, y experimentales in vivo utilizando primates con lesión hipotalámica y posterior administración de GnRH exógeno de manera pulsátil, se demostró que diferentes frecuencias de GnRH provocan modificaciones en la secreción de ambas gonadotrofinas. Así, la administración de pulsos lentos (cada 3 horas) se asocia con una disminución en la secreción de LH y un aumento de FSH y conduce a un notable incremento en la relación FSH/LH. Es claro entonces, que una mayor frecuencia de pulsos de GnRH  estimula la secreción de LH. Los cambios en la pulsatilidad de GnRH también modifican de manera diferencial la expresión génica de las diferentes subunidades a y bLH o bFSH. Se postula que la divergencia, en parte podría deberse, a la utilización de diferentes vías de señalización para regular  la transcripción de los genes a, bLH y bFSH. En determinadas situaciones cuando el generador de pulsos de LH se pone en marcha, como en la fase de recuperación de la malnutrición crónica o al comienzo de la pubertad, la relación FSH/LH es mayor que en un adulto normal.  La frecuencia de pulsos de GnRH no influye únicamente en la relación de liberación entre ambas gonadotrofinas, sino que desempeña además un papel significativo regulando la composición glicosídica de LH y FSH. La actividad biológica de ambas gonadotrofinas depende también del tipo de glúcidos que contienen y  según el medio hormonal circundante se liberan diferentes isoformas. Los cambios en la glicosilación generan modificaciones estructurales en las gonadotrofinas. Así, una disminución en el contenido de ácido siálico resulta en una mayor metabolización hepática por acción de las asialoenzimas y consecuentemente en una menor vida media de la glicoproteína. La acción de GnRH  en los gonadotropos es ejercida interactuando con los receptores específicos en la membrana (Ver Fascículo II, Mecanismos de Acción Hormonal. Hormonas Peptídicas). La respuesta a GnRH está regulada por el número de receptores que puede modificarse en condiciones fisiológicas y farmacológicas. GnRH es capaz de regular sus propios receptores mediante un mecanismo ultracorto, aumentando o disminuyendo la expresión de los mismos según su perfil de secreción. La Gq es la principal vía de señalización utilizada por GnRH, sin embargo, también  puede acoplarse a Gs o Gi. En contacto con la hormona, e  interactuando con la proteína G el  receptor activa un mecanismo mediado por una fosfolipasa C específica que involucra la hidrólisis del fosfatidilinositol y la movilización del calcio. El aumento en la entrada de calcio constituye un evento crítico en la secreción de gonadotrofinas estimulada por GnRH la cual estimula la cascada de las MAPK (quinasas estimuladoras de mitógenos). Cuando disminuye la estimulación hipofisaria de GnRH , como ocurre fisiológicamente en los períodos de baja actividad reproductiva en los animales con períodos estacionales, o en la malnutrición, el número de receptores de GnRH se reduce significativamente. El número de receptores se normaliza posteriormente por exposición de la hipófisis a pulsos de GnRH. El mecanismo es dependiente de calcio y  asociado a un aumento en la síntesis del receptor. Un efecto opuesto se observa, cuando la hipófisis se estimula de modo sostenido con GnRH y entonces ocurre una regulación negativa del receptor que se traduce en una síntesis y liberación disminuida de gonadotrofinas. Este proceso no requiere movilización de calcio, involucra fosforilación, desacople del receptor respecto de las proteínas G, internalización de  receptores desde la membrana plasmática y  su posterior degradación proteolítica. Tanto la desensibilización, como la posibilidad de inducir la respuesta de la glándula por aumento en el número de receptores de membrana son de aplicación clínica. Así, para obtener una respuesta adecuada en casos de Hipogonadismo Hipotalámico es necesario imitar la  secreción pulsátil de GnRH.  El efecto opuesto ocurre en la Pubertad Precoz de origen hipotalámica, caso en que el tratamiento sostenido con análogos de GnRH provoca una disminución en el número de receptores con la consecuente inhibición del eje gonadal. A la edad que normalmente debería ocurrir  la pubertad, puede interrumpirse el tratamiento y se consigue entonces la estimulación de los gonadotropos  hipofisarios y una reactivación del eje. Los agonistas de GnRH se han utilizado en el tratamiento de cánceres hormono-dependientes (Cáncer de Próstata y Mama). Además del GnRH, los esteroides y péptidos gonadales ejercen una delicada modulación en la secreción de gonadotrofinas.