C1272F: una nueva mutación en el dominio A1, asociada al fenotipo 2A de enfermedad de von Willebrand

WOODS AI; SÁNCHEZ LUCEROS A; KEMPFER AC; POWAZNIAK Y; CALDERAZZO JC; BLANCO AN; MESCHENGIESER SS; LAZZARI MA

Mar del Plata

Congreso; LV REUNION CIENTIFICA ANUAL SAIC, REUNION CIENTIFICA ANUAL SAFIS, XLII REUNION CIENTIFICA ANUAL SAFE; 2010

SAIC, SAFIS, SAFE

El tipo 2A de la enfermedad de von Willebrand (VWD) es la variante cualitativa más frecuente. La mayoría de las mutaciones (56,7%) se localizan en el dominio A2, mientras que 23,9% se localizan en los dominios D’ y CK y 19,4% en el dominio A1.Se describe una nueva mutación en el dominio A1, asociada al fenotipo 2 A en un paciente y su madre. Paciente (P) con hemorragias mayores (HM) que requirió tratamiento con HemateP, dado que no hubo respuesta con desmopresina. Bleeding score (BS)=10. Madre (M): HM post parto, menorragia y hematomas. BS=8.Padre y hermana: sin síntomas hemorrágicos. El exón 28 del gen del VWF se amplificó por fragmentos y se secuenció. Diseñamos los primers, evitando la amplificación del pseudogen. La enzima de restricción PST1 se usó para digerir el fragmento 1-2. Análisis fenotípico: P: TS>9 min; FVIII:C=30 IU/dl; VWF:Ag=28 IU/dl; VWF:RCo<5 IU/dl; VWF:RCo/VWF:Ag <0,15; VWF:CB=7 IU/dl; VWFpp/VWF:Ag=3,38. M: TS>9 min; FVIII:C=35IU/dl; VWF:Ag=44IU/dl; VWF:RCo<5 IU/dl; VWF:RCo/VWF:Ag <0,10, VWF:CB=17 IU/dl; VWFpp/VWF:Ag=3,1; ambos con ausencia de multímeros de alto e intermedio PM. Análisis genotípico: Digestión con PST1: alelo normal: fragmentos de 22, 125 y 144 pb. Alelo mutado: fragmentos de 22 y 269 pb. P: fragmentos de 22, 125, 144 y 269 pb, como resultado de la sustitución heterocigota. La secuenciación del fragmento 1-2 del P y su M mostraron la sustitución 3815G’!T, en el dominio A1, resultando en C1272F, que no se halló en 100 alelos normales. La unión S-S entre C1272 y C1458 es crucial para formar la estructura normal del “loop” en el dominio A1. La sustitución de C1272 por F deja la C1458 libre, generando ruptura de la unión S-S y del “loop”, alterando la normal multimerización y función del VWF. El aumento de VWFpp/VWF:Ag se asocia con sobrevida acortada del VWF. Estos hallazgos sugieren que la C1272F, es responsable del fenotipo 2A del paciente y su madre. Sin embargo, estudios de expresión serán necesarios para confirmar este rol.