Asociación de los polimorfismos en genes de la vía p53 con alteraciones citogenéticas clonales y deleción de 17p13 en leucemia lifocítica crónica

VERÓNICA MERCADO GUZMÁN; CARMEN STANGANELLI; RAIMUNDO BEZARES; IRMA SLAVUTSKY; MARÍA BELÉN FONTECHA; CAMILA GALVANO; JAVIER BORDONE; VIVIANA HELLER; MARÍA ROSARIO ANADÓN; FERNANDA TOSIN; CECILIA RODRÍGUEZ; ARIELA FUNDIA

Mendoza

Congreso; XXIV Congreso Argentino de Hematología; 2019

Sociedad Argentina de Hematología

La leucemia linfocítica crónica (LLC) se asocia a diversas alteraciones cromosómicas y moleculares, que se pueden relacionar con aspectos clínicos y evolutivos de la enfermedad. Entre las alteraciones detectadas, la inactivación del gen TP53 debido a mutaciones o a la deleción 17p13 [del(17p13)], se asocia a un pronóstico adverso. El gen TP53 es un supresor tumoral responsable del mantenimiento de la estabilidad genómica mediante el control de la respuesta al daño al ADN y la apoptosis, entre otras funciones. Las mutaciones en este gen se asocian con el riesgo y la progresión en cáncer. Asimismo, los polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en TP53 o en los reguladores MDM2 o NQO1 que alteran la función de las proteínas codificadas, pueden producir la inactivación de la vía p53. Sin embargo, el rol de estos marcadores no ha sido muy estudiado en LLC.El objetivo de este trabajo fue estudiar la relación de los polimorfismos en genes de la vía p53 con la susceptibilidad y los factores pronóstico en pacientes argentinos con LLC.Se estudiaron 89 pacientes con LLC (37 mujeres; edad media 64,6 años, rango: 36-90 años; estadios Rai: 0: 22,7%, I-II: 40,9% y III-IV: 36,4%). Además se analizaron 122 controles sanos (54 mujeres; edad media: 41; rango: 20-70 años). En los pacientes se realizó el estudio citogenético y de FISH (Fluorescence In Situ Hybridization), y del estado mutacional de IGHV (Immunoglobulin Heavy Chain Variable region). Se genotipificaron 6 polimorfismos: TP53 213G>C (rs1042522), TP53 IVS3 16 pb indel (rs17878362), TP53 IVS6+62A>G (rs1625895), MDM2 309T>G (rs2279744), MDM2 indel1518 (rs3730485) y NQO1 609C>T (rs1800566) por PCR y secuenciación. El equilibrio Hardy-Weinberg (EHW) se calculó con el test de χ2. La asociación con el riesgo de LLC se estimó con el Odds Ratio (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. La asociación de los modelos genéticos de penetrancia (dominante, recesivo o aditivo) y la correlación con los datos clínico-patológicos se efectuó con la prueba de Fisher. El análisis estadístico se realizó con el SPSS (Versión 24.0) y SNPstats con un p≤0,05.En el grupo control se confirmó que las frecuencias genotípicas de cada polimorfismo estaban en EHW (p>0,05). El estudio caso-control demostró que no había diferencias significativas entre las frecuencias alélicas y genotípicas de pacientes y controles. Según los modelos genéticos tampoco se observó asociación entre los polimorfismos y el riesgo a desarrollar LLC. Teniendo en cuenta el modelo recesivo, se encontró mayor riesgo de tener cariotipo anormal en los pacientes con genotipos TP53 213-CC (p=0,016; OR=6,98; IC: 1,25-38,9) y MDM2 309-GG (p=0,007; OR=7,22; IC: 1,17-36,90). Además, los pacientes con los genotipos TP53 213-CC, TP53 IVS3-ins/ins, MDM2 309-GG, NQO1 609-TT se asociaron con mayor riesgo de presentar la del17p13 (Tabla). No se observaron asociaciones significativas con el estado mutacional de IGHV y los factores de pronóstico clínico. A nuestro conocimiento, estos resultados muestran por primera vez que los polimorfismos en genes de la vía p53 son factores de riesgo asociados con la presencia de cariotipos anormales y, particularmente, con la del(17p13). La atenuación de la vía p53 por los polimorfismos probablemente conduce a defectos en la reparación del ADN en inestabilidad genómica, que podría asociarse a la adquisición de alteraciones cromosómicas específicas de la LLC