EL ANÁLISIS DE POLIMORFISMOS EN GENES DE LA VÍA P53 INDICA QUE NQO1 609C>T MODULA LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO EN LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

FONTECHA B; LARRIPA I; ANADON R; MOIRAGHI B; BENGIO R; FUNIDA A

Mendoza

Congreso; XXIV Congreso Argentino de Hematologia; 2019

Sociedad Argentina de Hematología

IntroducciónLa leucemia mieloide crónica (LMC) caracterizada por el gen de fusión BCR-ABL1, se trata con éxito con inhibidores de tirosina quinasa (ITKs). Sin embargo, hay una gran variabilidad en la respuesta terapéutica ya que algunos pacientes no responden o desarrollan resistencia. Si bien la etiología y la evolución clínica están determinadas por el gen BCR-ABL1, aún se desconocen los mecanismos genéticos subyacentes al origen y progresión de la enfermedad, habiéndose asociado con la inestabilidad genómica. En este contexto, el gen TP53 y sus reguladores como NQO1 son importantes para la supresión tumoral y el mantenimiento de la estabilidad del ADN. La inactivación de la vía p53 se debe principalmente a mutaciones pero también se ha asociado a polimorfismos genéticos que alteran la expresión o la actividad de las proteínas involucradas. Por consiguiente, los polimorfismos en el gen TP53 o NQO1 podrían influir tanto en el riesgo a LMC como en la respuesta terapéutica.ObjetivosEl objetivo de este trabajo fue realizar un estudio de polimorfismos en la vía de señalización de p53 incluyendo los genes TP53 y NQO1 a fin de establecer su rol en la susceptibilidad a desarrollar LMC y en la respuesta a los ITKs.Material y métodosSe analizaron 144 pacientes con LMC tratados (68 mujeres; edad media 50,44 años; rango 17-85 años) y 128 personas sanas sin historial médico de leucemia u otras enfermedades crónicas (56 mujeres; edad media 41,76 años; rango 20-70 años). Se empleó PCR múltiple alelo específica y secuenciación para estudiar dos polimorfismos intrónicos en TP53: IVS3 16pb indel (rs17878362) e IVS6+62 A>G (rs1625895) y el polimorfismo 609 C>T en NQO1 (rs1800566). El análisis estadístico se realizó empleando los programas SNPStats y SPSS (versión 24) con un nivel de significación p≤0,05.ResultadosLas frecuencias alélicas de los 3 polimorfismos estaban en equilibrio Hardy-Weinberg (p>0,05) en los controles. El análisis de susceptibilidad considerando los tres modelos genéticos (Recesivo, Dominante y Aditivito) no mostró una asociación significativa para ninguna de las comparaciones efectuadas. Se estudió la correlación entre los genotipos con los datos clínico-patológicos tales como estadio de la enfermedad, Sokal, respuesta citogenética, respuesta molecular mayor (RMM), presencia de mutaciones en BCR-ABL1 y las curvas de sobrevida (SG, SLE y SLF). El análisis del gen NQO1 demostró que la frecuencia de pacientes sin RMM estaba significativamente incrementada en los pacientes con genotipo 609-TT, siendo un factor de riesgo para la falla del tratamiento (OR: 3,39; IC 95%: 1,2-9,9; p=0,032) (Figura 1). No se observaron diferencias significativas al analizar los otros dos polimorfismos en función de los parámetros clínicos.ConclusionesA nuestro conocimiento, estos resultados indican, por primera vez, que el genotipo NQO1 609-TT es un factor de riesgo para la falla de respuesta terapéutica en LMC. Probablemente este efecto está relacionado con que el genotipo TT codifica una proteína inactiva que no se une a p53 lo cual favorece su degradación. Esto puede llevar a un aumento de la proliferación y disminución de la apoptosis, contrarrestando el efecto de los ITKs.