Farmacogenética de los inhibidores de tirosina quinasa en leucemia mieloide crónica

FONTECHA MB; LARRIPA IB; ANADÓN MR; BENGIÓ R; WEICH N; MOIRAGHI B; FUNDIA AF

CABA

Jornada; XXXIV Jornadas Multidisciplinarias de Oncología Ángel H. Roffo; 2019

Instituto de Oncología Ángel H. Roffo

La leucemia mieloide crónica (LMC) es tratada exitosamente con inhibidores de la actividad tirosina kinasa (ITK) del oncogén de fusión BCR-ABL1. No obstante, muchos pacientes presentan una respuesta inicial deficiente, desarrollan resistencia o sufren una recaída después del éxito inicial. Alrededor de la mitad de los pacientes con resistencia tienen mutaciones puntuales en el BCR-ABL1, pero en los demás la causa es desconocida. Los estudios farmacogenéticos indican que los polimorfismos en genes que regulan el metabolismo y el transporte de drogas alteran la respuesta a los ITKs. Estos estudios son escasos en nuestro país.El objetivo fue evaluar la relación de los polimorfismos en genes metabolizantes y transportadores con la respuesta a los ITKs a fin de definir nuevos marcadores de respuesta farmacogenética en LMC. Se estudiaron diversos polimorfismos en genes transportadores (ABCB1, ABCC3, hOCT1) y metabolizantes (NQO1, NQO2, CYP1A1 y CYP1B1) por diferentes métodos de PCR en 170 pacientes tratados con ITKs. La respuesta terapéutica se definió según la European LeukemiaNet. La comparación entre genotipos y parámetros clínicos se realizó por regresión logística para las variables dicotómicas y regresión lineal para las continuas. Las curvas de sobrevida estratificadas según el genotipo se analizaron con el método de Kaplan-Meier y el test de Log-Rank.Solo el gen transportador ABCB1 afectó la respuesta a los ITKs. El alelo T del SNP rs2032582 se asoció con mayor riesgo de progresión a fase aguda o crisis blástica (OR: 2,31; IC: 0,95-5,42, p=0,05). ABCB1 rs1128503 es responsable de la falta de respuesta molecular (OR: 1,92; IC: 1,18-3,14; p= 0,012) y ABCB1 rs1045642 afecta la sobrevida libre de fallo (p=0,02). Entre los genes metabolizantes, NQO2 rs2071002 se asoció con índices de Sokal intermedio y altos (OR= 3,138; IC: 1,19-8,22; p=0,02). Los SNPs NQO2 rs2071003 y rs2071004 influyeron en la falta de respuesta citogenética (OR: 1,99; IC: 1,12-3,58; p=0,02 y OR: 1,93; IC 1,09-3,44 p= 0,02, respectivamente). NQO1 rs1800566 se asoció con la falta de respuesta molecular (OR: 3,39; IC 95%: 1,2-9,9; p=0,03). Además, la sobrevida libre de evento mostró asociación significativa con CYP1B1 rs2617266 (p=0,012), NQO2 rs2071003 (p=0,034) y NQO2 rs2071004 (p= 0,04). Estos datos sustentan la influencia de los polimorfismos en genes metabolizantes y transportadores en la respuesta a los ITKs, identificando genotipos de riesgo con potencial con valor pronóstico.