IMEX   05356
INSTITUTO DE MEDICINA EXPERIMENTAL
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
DETECCIÓN DE MUTACIONES EN PACIENTES CON LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA RESISTENTE A INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA DE SEGUNDA GENERACIÓN. EXPERIENCIA INSTITUCIONAL
Autor/es:
ANCHORDOQUI S; LARRIPA I; BENGIO R; STAROPOLI S; NORIEGA MF; MARTORELL M
Lugar:
Mendoza
Reunión:
Congreso; XXIV Congreso Argentino de Hematologia; 2019
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Hematología
Resumen:
INTRODUCCIÓN: El mecanismo más frecuente de resistencia adquirida en Leucemia Mieloide Crónica (LMC) tratada con Inhibidores de Tirosina Kinasa (ITKs), es la presencia de mutaciones de punto en el dominio tirosina kinasa (DTK) del gen de fusión BCR-ABL1 que afectan la estructura conformacional de la proteína alterando la efectividad de los ITKs.OBJETIVOS: ?Identificar y evaluar la frecuencia de mutaciones en los diferentes dominios del gen BCR-ABL1 en pacientes con LMC y fallo al tratamiento con ITKs de 2da generación en 2da línea. ?Determinar la sobrevida global (SV) teniendo en cuenta los siguientes parámetros: edad, sexo, presencia o ausencia de mutaciones; localización de las mismas y si son únicas o múltiples. ??MATERIALES Y MÉTODOS:?Población estudiada: Se evaluaron 145 pacientes con LMC tratados en 2da línea con Dasatinib, Nilotinib o Ponatinib. El 96,55% (140/145) estaba en fase crónica, 4 en fase acelerada y 1 en crisis blástica. Se analizaron 79 mujeres (54,5%) y 66 varones (45,5%), mediana de edad: 51 años (rango: 16-85 años). ?Extracción de ARN: a partir de sangre periférica con EDTA. Se utilizó la técnica de TRIzol-Cloroformo-Isopropanol. La obtención de ADN copia (cDNA) se realizó por retro-transcripción (RT-PCR).?Detección e Identificación de Mutaciones: Se amplificó por nested PCR el fragmento del gen ABL1 correspondiente a los exones 4 al 7 utilizando primers específicos. Se analizaron por el método de secuenciación directa (Sanger) y los resultados se estudiaron utilizando los programas Mutation Surveyor® y el ChromasLite®.?Análisis Estadístico: Para las curvas de SV se utilizaron los test de Mantel-Cox y de Wilcoxon. Para calcular el Hazard Ratio se utilizó el método de Mantel-Haenszel realizados por el programa GraphPad Prism 5.0RESULTADOS:El 30,3% de los pacientes (44/145) presentaron mutaciones en el DTK del gen ABL1. La frecuencia y distribución de las mutaciones fue: 48% en imatinib-binding, 28% en P-loop, 20% en C-loop y 4% en A-loop La sobrevida global (SV) desde el ingreso al estudio de mutaciones hasta la última consulta registrada teniendo en cuenta la edad (mayor o menor de 51 años) y el sexo (masculino/femenino) no mostraron diferencias significativas. En tanto que la SV de los pacientes con mutaciones en el DTK en el quartilo 75% fue de 28 meses mientras que en el grupo sin mutaciones fue de 73 meses. Las mutaciones se asociaron con una mortalidad incrementada (HR=3.983) (p=0.0089).De los 44 pacientes con mutaciones: 37 (84%) tenían solo una y 7 (16%) presentaron mutaciones múltiples (dos o más). Estos últimos mostraron una disminución significativa en la SV respecto de los casos con una única mutación (p=0,0059).