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La LMC Phi (filadelfia) positiva se origina por la translocación recíproca entre el cromosoma 9 y 22, dando origen al gen quimérico de fusión BCR-ABL1, patognomónico de la enfermedad. Hacia el año 2001, con la aparición de los inhibidores de la tirosina quinasa (ITKs), Imatinib, surge un tratamiento altamente eficaz, que prolonga la sobrevida con escasos efectos secundarios. Con el transcurso de los años, se observó que algunos pacientes presentaban resistencia al tratamiento de 1º línea por lo que requerían de inhibidores de 2º y 3º línea como el Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib. Estudios publicados han demostrado que la administración prolongada con dichas drogas puede producir resistencia al tratamiento por diferentes mecanismos, dentro de los cuales se encuentra la presencia de mutaciones puntuales sobre el dominio quinasa del gen ABL1. Objetivo: Analizar pacientes con LMC que presentan resistencia a los ITKs mediante técnicas de biología molecular, a fin de determinar la presencia de mutaciones en el dominio quinasa del gen ABL1, su frecuencia y el tipo y tiempo del tratamiento administrado. Metodología: Se evaluaron 154 pacientes con LMC tratados con ITK que ingresaron al Instituto en el periodo de Oct 2010-Sept 2017, en diferentes fases de la enfermedad. Se determinó el nivel de transcriptos BCR-ABL1 mediante la técnica de QRT-PCR; el screening de búsqueda de mutaciones por High Resolution Melting (HRM) y la identificación de las mismas por secuenciación directa (SD).Resultados: Nuestro análisis identificó 24,7% de los pacientes con mutaciones (38/154), cuya edad media fue de 49 años (rango: 25-73 años), de los cuales 21 eran varones. Al analizar las mutaciones se observó que el 89,5% de los casos (34/38) presentaban 1 mutación, 7,9% (3/38) presentaban 2 mutaciones y un solo caso (2,6%) tenía 3 mutaciones. En cuanto al tratamiento: 13 pacientes fueron tratados con Imatinib, 20 con Dasatinib y 5 con Nilotinib. La duración del tratamiento fue muy variable. Respecto al nivel de transcriptos BCR-ABL1, los pacientes con mutaciones presentaron las siguientes respuestas moleculares: 21 casos presentaron nula, 9 mínima y 8 menor. El 94,7% (36/38) de las mutaciones fueron detectadas por SD y las 2 que resultaron negativas por SD y positivas por HRM se estudiaron mediante una PCR alelo específica, que demostró la presencia de las mutaciones: V299L en un 10% y F359V en un 1,17%, muy por debajo del límite de detección de la SD. Nuestra incidencia de mutaciones fue: T315I (11 casos), V299L (4), M244V (3), F317L (3), E255K (2), L384M (2), D276G (2), S348L (2), F359V (2), E255Q (1), L324M (1), F359I (1), E355G (1), Y326H (1), Q252H (1), A399T (1), E282G (1), L364I (1), R386G (1), P310Q (1), A337V (1), Y 253H (1) y E316V (1). La mediana de aparición de las mutaciones desde el diagnostico hasta su detección fue de 3 años (Rango: 6 meses a 7 años).Conclusiones: Nuestros resultados muestran que la mutación T315I fue la que se observó con más frecuencia. La presencia de más de dos mutaciones presentó una muy baja incidencia. Se detectaron mutaciones aun no reportadas en la bibliografía como es el caso de la E316V, de la que se desconoce su respuesta al tratamiento. La utilización de las técnicas HRM/PCR-ASO aumentó la sensibilidad de detección de los clones mutados. Por otro lado, hemos observado que las mutaciones se distribuyen en forma homogénea entre los diferentes grupos etarios, sin exhibir mayor incidencia en los pacientes con edad avanzada. El presente análisis refleja nuestra experiencia en los estudios de detección de mutaciones como causales de resistencia al tratamiento a los ITKs, a fin de replantear la estrategia terapéutica a seguir.