Estratificación del riesgo de sobrevida de los pacientes con leucemia mieloide crónica empleando un SNP-score con los genotipos de ABCB1 y GSTP1

PAVLOVSKY C; GIERE I; LARRIPA IB; FUNDIA AF; BENGIÓ R; MOIRAGHI B; WEICH N; FERRI C; PAVLOVSKY C; GIERE I; FUNDIA AF; MOIRAGHI B; FERRI C; LARRIPA IB; BENGIÓ R; WEICH N

Durango

Congreso; II Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada; 2017

Sociedad Latinoamericana de Farmacogenómica y Medicina Personalizada

Introducción: El tratamiento de elección para la Leucemia Mieloide Crónica (LMC) se basa en el empleo de inhibidores de tirosina quinasa (ITK). Estos bloquean la actividad de la oncoproteína p210 codificada por el gen de fusión BCR-ABL1 resultante de la translocación t(9;22) conocida como cromosoma Philadelphia. A pesar del éxito terapéutico de los ITKs, cerca del 35% de los pacientes desarrollan resistencia o falla al tratamiento y el 5-10% interrumpen la terapia debido a los efectos adversos. La resistencia se asocia a mutaciones puntuales en el gen ABL1, sobreexpresión del BCR-ABL1, evolución cariotípica clonal, resistencia a multidrogas, variaciones farmacogenómicas, entre otros mecanismos. Los polimorfismos en genes transportadores y metabolizantes de drogas intervienen en la farmacocinética y en la farmacodinamia de los ITKs determinando su biodisponibilidad, por lo cual pueden alterar la eficacia de estos e influir en la respuesta terapéutica. Objetivo: Evaluar el efecto individual y conjunto de los polimorfismos en los genes ABCB1 y GSTP1 a fin de identificar nuevos marcadores farmacogenéticos en LMC asociados al pronóstico y/o resistencia a los ITKs. Métodos: Se estudiaron 141 pacientes con LMC tratados con ITKs. Se evaluaron 3 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en el gen ABCB1 (3435C>T, 1236C>T y 2677 G>T/A) mediante PCR-alelo específica múltiple y el SNP GSTP1 313A>G se estudió por PCR-RFLP. El análisis estadístico se efectuó por regresión logística, test Log-Rank y se empleó el método de Kaplan Meir para las curvas de sobrevida. Se consideró un nivel de significación de p ≤ 0,05.Resultados: El análisis individual de los SNPs reveló que los portadores del alelo T de ABCB1 2677 presentaron una asociación significativa con la progresión a fases aceleradas (p=0.05). Los casos con el alelo T de ABCB1 1236 mostraron una tendencia hacia la significación para fases aceleradas (p=0.06) y se asociaron con la falta de respuesta molecular mayor (p=0.012). Por otro lado, a partir del análisis de sobrevida se estableció que los portadores del genotipo GSTP1-GG presentaron menor sobrevida libre de evento (p=0.049) y menor sobrevida libre de fallo (SLF) (p=0.03). A su vez, los pacientes con genotipo ABCB1 3435-CC mostraron asociación con menor SLF (p=0.02). El análisis combinado permitió establecer un SNP-score para la SLF indicando que los portadores de 1 o 2 genotipos de riesgo de ABCB1 3435-CC y GSTP1-GG tienen mayor riesgo de falta de respuesta al tratamiento con ITKs (p=0.02). Conclusión: Se definió un SNP-score para la SLF basado en los genes ABCB1 y GSTP1 que permite estratificar los pacientes con LMC en dos poblaciones, indicando la necesidad de mayor seguimiento de los portadores de genotipos de riesgo.