Asociación de los polimorfismos en los genes GSTP1, GSTM1 y GSTT1 con la susceptibilidad y la progresión de las neoplasias mieloproliferativas crónicas BCR-ABL1 negativas.

LARRIPA IB; ENRICO A; SCHEPS K; SGANZETTA N; FUNDIA AF; MOIRAGHI B; WEICH N

Durango

Congreso; II Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada; 2017

Sociedad Latinoamericana de Farmacogenómica y Medicina Personalizada

Introducción: Las neoplasias mieloproliferativas crónicas BCR-ABL1 negativas (-) (NMPs) son un grupo heterogéneo de enfermedades hematopoyéticas, caracterizadas por la expansión clonal de las células de linaje mieloide y progresión a mielofibrosis (MF) y/o leucemia mieloide aguda (LMA). Hay 3 entidades clásicas: Policitemia Vera (PV), Trombocitemia Esencial (TE) y MF Primaria (MF). La alteración etiopatogénica JAK2V617F se detecta en el 95 % de las PV y en el 50-60% de TE y MF. Además se han identificado mutaciones drivers (MPL, CALR Tipo1/Tipo 2) y cooperadoras (ASXL1, IDH1/2). Los mecanismos subyacentes a la progresión se asocian a la inestabilidad genómica y adquisición de mutaciones adicionales. Sin embargo, los factores genéticos involucrados en la susceptibilidad y la progresión de las NMPs no han sido muy investigados. Los polimorfismos en genes detoxificantes, como las glutatión s-transferasas, alteran la función enzimática induciendo inestabilidad genómica, razón por la cual podrían representar factores de susceptibilidad o influir en la evolución de las NMPs. Objetivo: Realizar un estudio caso-control mediante el análisis de polimorfismos en los genes glutatión S-transferasas para definir factores de riesgo relacionados con la susceptibilidad y la progresión de las NMPs. Métodos: Se estudiaron 97 pacientes (43 con PV, 30 con TE, 22 con MF y 2 casos no clasificados) y 99 controles sanos. En todos los pacientes se analizó la mutación JAK2V617F y en los JAK2 (-) se estudiaron las mutaciones MPL, CALR Tipo1/Tipo 2 y ASXL1. El nivel de carga alélica (CA) de JAK2V617F se determinó por qPCR. El SNP GSTP1 313A>G se analizó por PCR-RFLP y la deleción de GSTM1 y GSTT1 por PCR múltiple. Se consideró progresión de la enfermedad cuando los pacientes evolucionaron a MF, LMA o fallecieron. El análisis estadístico se efectuó por regresión logística calculando el Odds Ratio (OR) y el intervalo de confianza 95% (IC) con p≤0,05. Resultados: En 67 pacientes (69%) se detectó la mutación JAK2V617F, 40 de los cuales mostraron niveles de CA mayores al 50% indicando homocigosidad para la mutación JAK2 V617F. Entre los casos JAK2 (-) se observó que 14/30 (45%) presentaron mutaciones en ASXL1, MPL, CALR Tipo1 o Tipo 2. En total 20 pacientes (20,6%) presentaron progresión de la enfermedad. No se observó asociación entre los diferentes genotipos con la presencia o no de la mutación JAK2V617F y de otras mutaciones en los pacientes JAK2 (-). El análisis de los genotipos reveló que GSTT1-nulo es un factor protector (OR: 0,35; IC: 0,13-0,94; p=0,037), GSTM1-nulo se asoció con la progresión de la enfermedad (OR: 2,3; IC: 1,26-4,2; p=0,007) y GSTP1 mostró una asociación significativa con mayores niveles de CA (OR: 4,3; IC: 1,5-12,5; p= 0.007). Conclusión: Los hallazgos observados en este grupo de pacientes indican que el gen GSTT1 se asocia con la susceptibilidad a NMPs, mientras que GSTM1 y GSTP1 se vinculan con peor evolución clínica.