Nivel de expresión de genes supresores de tumor en pacientes con leucemia mieloide crónica con deleciones sobre el derivado 9.

DE BRASI C; VENTRIGLIA V; BELLI C, DE BRASI C, ARROSSAGARAY G, FLORES G, NEGRI ARANGUREN P, GOLDZTEIN S, BENGIO R, LARRIPA I.; GUTIERREZ L; LARRIPA I; FREITAS J

Mar del Plata

Congreso; XXIII Congreso Argentino de Hematologia; 2017

Sociedad Argentina de Hematología

Introducción: La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) es una enfermedad clonal de células madre hematopoyéticas de la médula ósea, cuya alteración citogenética característica es el cromosoma Philadelphia. El mismo es producto de una translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 [t(9;22)(q34;q11)]. Un 10?20% de los casos de LMC presentan deleciones adyacentes a los puntos de ruptura de la t(9;22) sobre el cromosoma der(9). El posible rol de las deleciones sobre el der(9) respecto de su valor pronóstico es controversial. Uno de los criterios más utilizados para estratificar el riesgo de progresión al diagnóstico es el índice de Sokal que utiliza los siguientes variables: edad, tamaño del bazo, conteo de plaquetas, % de blastos. Varios estudios han encontrado una relación directa entre la presencia de la deleción y características pronósticas adversas. La hipótesis mas aceptada es que estas deleciones afectan genes supresores de tumor (GST) generando haploinsuficiencia de los mismos.Objetivos: Determinar la expresión de los GSTs: ASS1 y PTEGES en 9q34 y SMARCB1 en 22q11 en pacientes con LMC con y sin deleciones sobre del der(9) y su implicancia clínica.Material y Métodos: Se analizaron 61 pacientes con LMC al momento del diagnóstico, mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH) con sondas locus específicas y estrategia de doble fusión. Se identificaron los casos con grandes deleciones sobre el cromosoma derivado 9 [der(9)] y mediante el método SYBR Green se realizó la cuantificación del nivel de expresión relativa al gen control β-actina I de tres GST que mapean en la región delecionada: ASS1 (9q34), PTGES (9q34) y SMARCB1 (22q11). Resultados: El 23% (14/61) de los casos tuvieron un patrón de FISH compatible con deleciones sobre el der(9). Este estudio permitió diferenciar 2 poblaciones: 14 con deleción y 47 sin deleción. Cuando se evaluaron los niveles de expresión relativa (mediana) de los GST (ASS1, PTGES y SMARCB1) en ambas poblaciones, encontramos solo una disminución significativa para el gen ASS1 (p=0,001 test de Mann-Whitney). Por otro lado cuando evaluamos la relación de expresión de los GST respecto al índice de Sokal, encontramos que los pacientes con niveles de expresión relativa menores a 0,098 (punto de corte calculado por curvas ROC) para ASS1, tenían una asociación significativa con indice de Sokal alto [OR: 5,76(IC95%: 1,54 ? 21,5), p=0,01 test Exacto de Fisher]. Este mismo análisis para los genes PTGES y SMARCB1 no mostró asociación significativa.Conclusiones: La frecuencia de deleciones sobre el der(9) determinada por FISH fue del 23% y mostró una fuerte asociación con la disminución de expresión del gen ASS1. Nuestros datos indican que de los tres genes supresores analizados, solo el nivel de expresión de ASS1 se vió significativamente afectado por la deleción sobre el der(9). La disminución del nivel de expresión de ASS1 en pacientes con deleciones y su asociación con Sokal de alto riesgo sugiere un mecanismo de haploinsuficiencia para este gen. Nuestros datos aportan evidencia en favor de la hipótesis que las deleciones sobre el der(9) afectarían la expresión de GST, lo cual podría vincularse con fenotipos más agresivos.