Diseño de terapias inmunológicas contra un fibrosarcoma murino. Extirpación del ganglio drenante como medio de eliminar un foco inmunosupresor

MAGLIOCO A; MACHUCA D; MUNDIÑANO J; LORENZO D; CAMICIA G; BRUZZO J; COSTA H; FENOY I; GIOVANNONI M; DRAN G

Mar del Plata, Argentina

Congreso; 53° Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica-Sociedad Argentina de Fisiologia.; 2008

SAIC-SAFI

0368 (381) DISEÑO DE TERAPIAS INMUNOLÓGICAS CONTRA UN FIBROSARCOMA MURINO. EXTIRPACIÓN DEL GANGLIO DRENANTE COMO MEDIO DE ELIMINAR UN FOCO INMUNOSUPRESOR.. A F Maglioco 1 2, D Machuca 1 2, J Mundiñano 1 2, D Lorenzo 1 2, G Camicia 1 2, J Bruzzo 1 2, H Costa 1 2, I Fenoy 3, M Giovannoni 3, G Dran 1 2 1ILEX-CONICET; 2División Medicina Experimental. IIHEMA. Academia Nacional de Medicina; 3CESyMA, ECyT, UNSAM <afmag313@yahoo.com.ar> El objetivo de este estudio es implementar inmunoterapias contra tumores murinos de diversos grados de inmunogenicidad. Comenzamos analizando los cambios inducidos por el crecimiento de un fibrosarcoma sobre componentes del sistema inmune a fin de identificar posibles blancos terapéuticos. Estudiamos el fenotipo y función de células inmunes y la producción de citoquinas (CK) en ganglio drenante (TDLN) y distal (NTDLN) del tumor, en sucesivas etapas de desarrollo (2,15 y 30 días p.i. tumoral), que denominamos NP, IMM y ADV. En NP aumentan los Nº de CDs, macrófagos, linfocitos TCD4+ activados y TCD8+ naive; no se modifican las células Treg ni B; las CDs y células B expresan fenotipo de APC tanto en TDLN como NTDLN. Aumentan la respuesta inmune frente a un antígeno no tumoral (CHS) y la citotoxicidad específica (CTX), mientras que la inducción de proliferación alogeneica (MLR) se encuentra inhibida. Los ganglios producen IL10 y TGFb e IFNg al ser estimulados ex vivo con extracto acelular del tumor; ninguna de esas CK fue detectada en suero. En IMM y ADV los TDLN presentan alto Nº de linfocitos B y TCD8+ activados; en ambos ganglios ocurre un progresivo aumento de Tregs y disminución de TCD4+ Foxp3-; las CDs y linfocitos B expresan fenotipo tolerogénico. Consecuentemente, las reacciones CHS y MLR están inhibidas; sin embargo la CTX continúa elevada. Los ganglios producen IL10 y TGFb pero no IFNg ni IL12; en estas fases se detecta TGFb en suero. Dado el predominio de factores inmunosupresores en el TDLN a partir de IMM, se extirpó dicho ganglio, observándose una marcada exacerbación del crecimiento tumoral. Ello, junto con la persistencia de CTX, sugiere que el TDLN conserva mecanismos antitumorales activos, los que serían eliminados con la gangliectomía. Proponemos combinar la ablación del TDLN con la transferencia de CTLs tumor-específicas purificadas a partir del mismo ganglio y/ o la administración de ciclofosfamida, uno de cuyos efectos es la depleción de Tregs.