CARACTERIZACIÓN DE LOS POLIMORFISMOS GSTM1, GSTT1 Y GSTP1 EN LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA EN ARGENTINA

WEICH N; FERRI C; BENGIÓ R; LARRIPA I; FUNDIA AF

Viña del Mar

Congreso; I Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada; 2015

Introducción: La leucemia mieloide crónica (LMC) es un trastorno hematopoyético clonal causado por la expresión del oncogén de fusión BCR/ABL1. El tratamiento estándar con inhibidores de tirosina quinasas (ITKs) produce excelentes resultados pero alrededor del 30% de los pacientes desarrolla resistencia, la cual se asocia sobre todo a mutaciones en el ABL1. A pesar de los avances logrados, se conoce poco acerca de los diversos factores genéticos involucrados en la susceptibilidad y en la respuesta terapéutica en LMC. Se ha propuesto que las diferencias individuales heredadas, basadas en la variabilidad genética, pueden modular la susceptibilidad a LMC y la respuesta a los ITKs. Las enzimas glutatión-S-transferasas (GSTs) intervienen en la detoxificación de diversos xenobióticos, carcinógenos y fármacos y presentan polimorfismos funcionales que anulan o reducen la actividad enzimática. Estudios recientes reportaron que los polimorfismos en los genes GSTM1, GSTT1 y GSTP1 se asocian con mayor riesgo de LMC. Asimismo, se demostró que la pérdida de GSTM1 y GSTT1 aumenta el riesgo de falla del tratamiento. El patrón de distribución de las GSTs exhibe importantes diferencias interétnicas, pero no hay datos en Argentina. Objetivo: Determinar las frecuencias genotípicas y alélicas de los genes GSTs en población Argentina general y en pacientes con LMC a fin de identificar nuevos marcadores de susceptibilidad y respuesta farmacogenética en esta patología. Métodos: Se estudiaron 140 pacientes tratados con ITKs (69 mujeres y 71 varones; edad media: 49,17 ±1,39 años) y 200 controles sanos (88 mujeres y 105 varones; edad media 42,52± 1,63 años). Los polimorfismos de deleción en GSTM1 y GSTT1 y el SNP GSTP1 c.313A>G (rs1695; p.Ile105Val) se determinaron por PCR múltiple y PCR-RFLP, respectivamente. El estudio de mutaciones en el gen ABL1 se realizó por RT-PCR y secuenciación. El nivel del transcripto BCR/ABL1 se estableció por qRT-PCR. La falta de respuesta a los ITKs se definió a nivel citogenético y molecular en 2 estudios consecutivos. La asociación de cada polimorfismo con la evolución clínica se comprobó considerando el cambio de tratamiento como un evento de respuesta insatisfactoria o intolerancia al tratamiento. Resultados: Se identificaron 72 pacientes con resistencia a los ITKs, mientras que los restantes individuos se encontraban con respuesta molecular mayor. En el grupo de pacientes resistentes se detectaron 27 casos (37,5%) con diferentes tipos de mutaciones en ABL1. Las frecuencias de genotipos variantes observadas en los controles fueron: GSTM1-nulo (41 %), GSTT1-nulo (15,5%) y GSTP1-GG (11%). Los pacientes presentaron las siguientes frecuencias: GSTM1-nulo (39,6 %), GSTT1-nulo (13,6%) y GSTP1-GG (14,6%), no mostrando diferencias significativas respecto de los controles. Tampoco se encontraron diferencias significativas entre pacientes respondedores y resistentes. Se comparó la distribución de los distintos genotipos de los pacientes resistentes con respecto a diferentes parámetros tales como: tiempo de falla de tratamiento, presencia o no de mutaciones en el ABL1, nivel de transcripto de BCR/ABL1 y respuesta molecular. Ninguna de estas correlaciones mostró diferencias significativas indicando que los polimorfismos en los genes GSTs no intervienen directamente con la respuesta a los ITKs. Conclusión: Estos resultados sugieren que la variabilidad genética de GSTM1, GSTT1 y GSTP1 no representa un factor de riesgo en el desarrollo de LMC, así como tampoco modula la efectividad del tratamiento en nuestra población.