La expresión de Filamina A modula en forma negativa la activación de NF-kB por S1P en melanoma mediante la inhibición de Akt

CAMPOS LUDMILA; CASTRO MELINA; RODRIGUEZ YAMILA; BORGE MERCEDES; LOPEZ BERGAMI PABLO; ALVAREZ SERGIO E

Mar del Plata

Congreso; SAIC; 2015

Filamina A (FlnA) es una proteína del citoesqueleto que se une a muchas proteínas involucradas en señalización. Si bien FlnA ha sido clásicamente asociada con migración celular, recientes estudios indican que su expresión se correlaciona en forma negativa con la capacidad invasiva de células tumorales. Previamente, demostramos que esfingosina-1-fosfato (S1P) extracelular induce la activación del factor de transcripción NF-κB sólo en células de melanoma que no expresan FlnA. Tanto S1P, un mediador lipídico que puede actuar como segundo mensajero intracelular o en forma paracrina/autocrina a través de la unión a receptores acoplados a proteína G, denominados S1P1-5, como NF-κB se relacionan a procesos de inflamación crónica y progresión tumoral. En esta oportunidad, mostramos que la expresión de FlnA inhibe la activación de NF-κB por S1P extracelular en varias líneas celulares tumorales humanas de melanoma y de neuroblastoma, sugiriendo que es un mecanismo regulatorio normal. Además, a través del uso de SEW2871, agonista específico del receptor S1P1, corroboramos la participación del mismo en esta vía. Llamativamente, en células que expresan FlnA, la estimulación con S1P induce una disminución en pAkt, lo cual nos sugiere que elevados niveles de pAkt son necesarios para activar NF-B. Para corroborar la hipótesis, células de melanoma que expresan FlnA fueron transfectadas establemente con Akt-myr para mantener una actividad basal alta de pAkt. Interesantemente, en estas células S1P estimula NF-κB pese a la expresión de FlnA. A nivel funcional, resultados preliminares sugieren que S1P mantiene el crecimiento en ausencia de suero solo en células de melanoma que no expresan FlnA. En conclusión, nuestros resultados demuestran que la expresión de FlnA regula en forma negativa la activación de NF-κB por S1P a través de la inhibición de Akt. Asimismo, la deficiencia de FlnA, al menos en ciertas condiciones, favorecería la progresión tumoral.