IMPLICANCIA EN LA PRESENCIA DE MUTACIONES EN EL GEN SRSF2, NRAS Y FLT3 EN PACIENTES CON SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD).

CAMACHO MF; BESTACH Y; FLORES G; GIUNTA M; BENGIO R; WATMANN N; LARRIPA I; BELLI C

Mar del Plata

Congreso; XXII Congreso Argentino de Gematologia; 2015

Sociedad Argentina de Hematología

Introducción Los SMD comprenden un grupo heterogéneo de neoplasias hematopoyéticas, tanto en la presencia de alteraciones genéticas y epigenéticas, como en su comportamiento clínico. Se ha evidenciado que la adquisición sucesiva de mutaciones en diversos genes contribuye al desarrollo de la enfermedad. Las mutaciones en NRAS y FLT3 se vinculan a procesos de señalización que activan la proliferación celular. Estudios recientes asocian la presencia de mutaciones en SRSF2, miembro de la maquinaria de splicing, con peor pronóstico en los pacientes con SMD.Objetivo Identificar la presencia de mutaciones en los genes SRSF2, NRAS y FLT3 en pacientes con SMD, y su impacto pronóstico en la progresión a LMA y la sobrevida global.Material y Métodos Se evaluaron un total de 93 muestras provenientes de 84 pacientes (edad mediana: 66 años; M/F: 46/38; mediana de seguimiento de 26 meses) de los cuales 25 (29%) evolucionaron a LMA y 50 (60%) fallecieron. La detección de las mutaciones del gen SRSF2 se realizó mediante amplificación por PCR del exón 1 y posterior screening por SSCP; las de NRAS mediante generadores de heterodúplex; la DIT del FLT3 por PCR-gel de agarosa, y la D835 del FLT3 por PCR-RFLP. Los resultados fueron confirmados por secuenciación automática.Resultados Doce (14%) pacientes presentaron mutaciones en SRSF2, de las cuales 11 corresponden a la sustitución nucleotídica en la posición c.284 (63% C>T, 27% C>A y 10% C>G) del codón P95 y una deleción de 24pb iniciando en la misma posición. Se observó una diferencia significativa en la presencia de mutaciones según la clasificación FAB AR/AS vs. LMMC (1/40, 2% vs. 5/14, 36%, p=0,003) y AR/AS vs. AREB/AREBt (1/40, 2% vs. 6/30, 20%, p=0,037). El incremento en la frecuencia conforme al riesgo y que 2 pacientes la adquirieran durante el seguimiento, indicaría una aparición tardía de la mutación. Los pacientes SRSF2+ mostraron una tendencia a menor sobrevida (mediana: 29 vs. 51 meses; p=0,108) y menores tiempos de evolución a LMA (25%: 23 vs. 47 meses; p=0,093). Asimismo, se identificaron 1/41 (2%) mutaciones en FLT3 (D835) y 5/40 (13%) en NRAS (codón 12), 2 de las cuales fueron concomitantes con la presencia de mutaciones en SRSF2. Los 16 pacientes que presentaron al menos una mutación en los genes SRSF2, NRAS y FLT3 mostraron una menor sobrevida (mediana: 31 vs. 53 meses; p=0,038) y una pronta progresión a LMA (25%: 12 vs. 47 meses; p=0,008). La diferencia en términos de sobrevida también se observó en los pacientes con cariotipo normal (31 vs. 63 meses, p=0,070) y en los de riesgo Bajo+Int-1 según IPSS (42 vs. 75 meses, p=0,044).Conclusiones Siendo un estudio preliminar, los análisis obtenidos indican que las mutaciones en SRSF2 serían de aparición tardía, asociadas a peor pronóstico, y de mayor frecuencia en pacientes con LMMC. La presencia de al menos una mutación en los genes SRSF2/NRAS/FLT3 se asoció con peor pronóstico, sobre todo en pacientes con cariotipo normal y de bajo riesgo según el IPSS.Palabras Clave: SRSF2, NRAS, SMD, LMA, sobrevida,