Leucemia Mieloide Crónica, en la era de los Inhibidores de Tirosina Kinasa. Un modelo de terapias dirigidas. Estrategias de análisis.

GARGALLO PATRICIA, MARGARITINI CÉSAR, BENGIO RAQUEL, LARRIPA IRENE

Santa Fé

Conferencia; III Congreso Bioquímico del Litoral-XVI Jornadas Argentinas de Microbiología; 2015

La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) se caracteriza por la presencia del cromoso¬ma Philadelphia (Ph´) producto de la translocación entre los cromosomas 9 y 22 [t(9;22)(q34;q11)] ori¬ginando el gen de fusión BCR-ABL1. El manejo de la LMC ha sufrido una profunda evo¬lución desde la aparición de los inhibidores de tiro¬sina kinasa (ITK) cambiando favorablemente el pro¬nóstico de los pacientes. En la última década se ha alcanzado un enorme consenso sobre el tratamiento y monitoreo de la enfermedad residual. Actualmente se considera que los estudios gené¬ticos son imprescindibles para el diagnóstico y se¬guimiento de la LMC (estudio citogenético, FISH y biología molecular). Durante la remisión de la enfermedad los paráme¬tros hematológicos y citogenéticos son los que al¬canzan normalización con mayor rapidez, debido a que utilizan metodologías (citológicas y citogenéti¬cas) de menor sensibilidad. Sin embargo utilizando técnicas de biología molecular de mayor sensibili¬dad se ha podido demostrar la persistencia de cé¬lulas tumorales (BCR-ABL1 positivas). Por lo tanto actualmente la metodología empleada para evaluar la profundidad de la respuesta molecular (RM) es la PCR cuantitativa en tiempo real de los transcriptos BCR-ABL1 (qRT-PCR BCR-ABL1). Los numerosos pasos pre-analíticos y analíticos necesarios, determi¬nan que esta metodología presente alta variabilidad inter-laboratorios debido fundamentalmente al uso de diferentes genes control, utilización de diferentes sondas, implementación de distintos equipos de Real Time, diseño de diversos primers y sondas en cada laboratorio. La gran variación en la medición cuantitativa del BCR-ABL1 dificulta los estudios comparativos entre los distintos laborato¬rios. Por este motivo, en el año 2005, se propuso ar¬monizar los resultados cuantitativos de BCR-ABL1 a la escala internacional (EI). Para ello se consideró apropiado utilizar los valores previamente definidos en el estudio IRIS, es decir el 100% de transcriptos corresponde al nivel basal y la reducción a 0,1% (3 log) representa a una RMMayor en EI.. Para que cada laboratorio local pueda informar en la EI es necesario convertir los datos a través de un factor de conversión (FC) específico de ese centro. Los términos RM4.0, RM4.5 y RM5.0 indican niveles de transcriptos de ≤0,01% (≥4 log de reducción), ≤0,0032% (≥4.5 log de reducción) y ≤0,001% BCR-ABL/ABL en EI (≥5.0 log de reducción) respectivamente. Trabajos recientes demuestran que dentro de los fac¬tores pronósticos independientes para evaluar la res¬puesta al tratamiento se encuentran la reducción de la carga tumoral y el tiempo en lograr dicha respues¬ta. Teniendo en cuenta estos nuevos conceptos el European Leukemia Net (ELN) ha elaborado una serie de recomendaciones para eva¬luar la respuesta al tratamiento teniendo en cuenta el estudio citogenético y qRT-PCR en EI a los 3, 6 y 12 meses de tratamiento. La resistencia observada en algunos casos puede deberme a la adquisicón de mutaciones en el dominio kinasa del ABL u otros factores independientes del BCR-ABL, los cuales son necesarios investigar a fin de dilucidar las causas implicadas en este fenómeno. Durante la disertación se expondrán la importancia de la reducción de los transcriptos a los 3 meses y 6 meses así como la reducción a la mitad de la carga inicial (halving time) y mecanismos de resistencia implicados en la falta o pérdida de la respuesta al tratamiento con ITK.