IMEX   05356
INSTITUTO DE MEDICINA EXPERIMENTAL
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
NOVEDOSO MARCADOR MOLECULAR PARA PREDECIR EL DESARROLLO DE HEPATOTOXICIDAD INDUCIDA POR FÁRMACOS ANTITUBERCULOSIS.
Autor/es:
JULIÁN CHAMORRO; JORGE CASTAGNINO; ROSA MUSELLA; OMAR AIDAR; ANA FRÍAS; MABEL NOGUERAS; LUCAS COSTA; GABRIELA DE LARRAÑAGA
Lugar:
Viña del Mar
Reunión:
Congreso; I Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada; 2015
Resumen:
Introducción.
La
isoniacida (INH) es un fármaco de primera línea contra la tuberculosis (TB) y
es considerada la principal responsable de inducir hepatotoxicidad, uno de los efectos adversos más prevalentes.
La N-acetiltransferasa 2 (NAT-2) es la principal enzima encargada del
metabolismo de la INH, donde 7 mutaciones puntuales (SNPs) en la región codificante afectan su actividad enzimática dando lugar a diferentes fenotipos:
acetilador rápido (AR), intermedio (AI) o lento (AL). Previamente, hemos
demostrado que el fenotipo AL confiere casi 3 veces más riesgo de sufrir
hepatotoxicidad inducida por fármacos anti-TB (HIFA).
Recientemente se describió un polimorfismo etiqueta (tagSNP), denominado rs1495741, ubicado aproximadamente a 14 kb del extremo 3? del
gen de NAT-2 que permitiría predecir el fenotipo inferido por los 7 SNPs de
NAT-2 por estar en un fuerte desequilibrio de ligamiento con ellos.
Objetivos. Analizar
el nivel de concordancia entre el tagSNP de NAT-2 y el fenotipo de AL en la
predicción de HIFA.
Materiales y Métodos. Se estudiaron 291 pacientes con TB tratados con INH. Se analizaron las variables clínicas y demográficas tomadas en
fichas de datos. La genotipificación del tagSNP de NAT2 se determinó por
PCR-RFLP. Los 7 SNPs de NAT-2 se analizaron mediante secuenciación del gen
completo; se estimó el perfil acetilador con el predictor NAT2PRED. El análisis
de concordancia se realizó mediante el coeficiente de Kendall (w) y el grado de
acuerdo con el coeficiente Kappa de Cohen (k). Se obtuvieron las curvas ROC
para medir especificidad y sensibilidad del método.
Resultados. Se encontró una destacable concordancia: w=0.947
(p<0.0001), entre el tagSNP rs1495741 y el perfil acetilador predicho. Además
se obtuvo un coeficiente de acuerdo k=0.938 (p<0.0001), considerándose una k: 0.81?1.00, como acuerdo casi perfecto. El valor del área
bajo la curva ROC (AUC±SE) del tagSNP para la población AL fue 0.97±0.019
(p<0.0001). El tagSNP arrojó una sensibilidad del 95% y una especificidad
del 99% en predecir el fenotipo AL de NAT-2.
Conclusión. Por primera vez en nuestra población se pudo
demostrar que existe una
concordancia casi perfecta entre el fenotipo AL y este novedoso marcador
molecular, tagSNP de NAT-2. La predicción del perfil AL con un solo SNP, en
lugar de los 7 SNPs de NAT-2, nos permitirá detectar en forma rápida, y con un
menor costo, a los potenciales casos de HIFA.