IMEX   05356
INSTITUTO DE MEDICINA EXPERIMENTAL
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
NOVEDOSO MARCADOR MOLECULAR PARA PREDECIR EL DESARROLLO DE HEPATOTOXICIDAD INDUCIDA POR FÁRMACOS ANTITUBERCULOSIS.
Autor/es:
JULIÁN CHAMORRO; JORGE CASTAGNINO; ROSA MUSELLA; OMAR AIDAR; ANA FRÍAS; MABEL NOGUERAS; LUCAS COSTA; GABRIELA DE LARRAÑAGA
Lugar:
Viña del Mar
Reunión:
Congreso; I Congreso Latinoamericano de Farmacogenómica y Medicina Personalizada; 2015
Resumen:
Introducción. La isoniacida (INH) es un fármaco de primera línea contra la tuberculosis (TB) y es considerada la principal responsable de inducir hepatotoxicidad, uno de los efectos adversos más prevalentes. La N-acetiltransferasa 2 (NAT-2) es la principal enzima encargada del metabolismo de la INH, donde 7 mutaciones puntuales (SNPs) en la región codificante afectan su actividad enzimática dando lugar a diferentes fenotipos: acetilador rápido (AR), intermedio (AI) o lento (AL). Previamente, hemos demostrado que el fenotipo AL confiere casi 3 veces más riesgo de sufrir hepatotoxicidad inducida por fármacos anti-TB (HIFA). Recientemente se describió un polimorfismo etiqueta (tagSNP), denominado rs1495741, ubicado aproximadamente a 14 kb del extremo 3? del gen de NAT-2 que permitiría predecir el fenotipo inferido por los 7 SNPs de NAT-2 por estar en un fuerte desequilibrio de ligamiento con ellos. Objetivos. Analizar el nivel de concordancia entre el tagSNP de NAT-2 y el fenotipo de AL en la predicción de HIFA.   Materiales y Métodos. Se estudiaron 291 pacientes con TB tratados con INH. Se analizaron las variables clínicas y demográficas tomadas en fichas de datos. La genotipificación del tagSNP de NAT2 se determinó por PCR-RFLP. Los 7 SNPs de NAT-2 se analizaron mediante secuenciación del gen completo; se estimó el perfil acetilador con el predictor NAT2PRED. El análisis de concordancia se realizó mediante el coeficiente de Kendall (w) y el grado de acuerdo con el coeficiente Kappa de Cohen (k). Se obtuvieron las curvas ROC para medir especificidad y sensibilidad del método.   Resultados. Se encontró una destacable concordancia: w=0.947 (p<0.0001), entre el tagSNP rs1495741 y el perfil acetilador predicho. Además se obtuvo un coeficiente de acuerdo k=0.938 (p<0.0001),  considerándose una k: 0.81?1.00,  como acuerdo casi perfecto. El valor del área bajo la curva ROC (AUC±SE) del tagSNP para la población AL fue 0.97±0.019 (p<0.0001). El tagSNP arrojó una sensibilidad del 95% y una especificidad del 99% en predecir el fenotipo AL de NAT-2. Conclusión. Por primera vez en nuestra población se pudo demostrar que existe una concordancia casi perfecta entre el fenotipo AL y este novedoso marcador molecular, tagSNP de NAT-2. La predicción del perfil AL con un solo SNP, en lugar de los 7 SNPs de NAT-2, nos permitirá detectar en forma rápida, y con un menor costo, a los potenciales casos de HIFA.