¿Cómo escapa Mycobacterium tuberculosis a la respuesta inmune? Los monocitos como blanco de escape

BALBOA LUCIANA

Taller; 1er Taller sobre Evasión Inmune; 2014

Sociedad Argentina de Inmunología

La tuberculosis (TB) es una de las enfermedades infecciosas más importantes que afecta a la salud pública en todo el mundo. Aproximadamente, un tercio de la población mundial está infectado con Mycobacterium tuberculosis (Mtb) en un estado latente o infección asintomática. El éxito de la infección por Mtb depende en gran medida de las estrategias de evasión desplegadas por la bacteria. En condiciones inflamatorias, los monocitos (Mo) contribuyen a la renovación de macrófagos (MΦ) y células dendríticas (CD) tisulares, y por lo tanto, podrían constituir un blanco clave en los mecanismos de inmuno-regulación ejercidos por Mtb. En este sentido, nuestro objetivo fue evaluar tanto la capacidad de diferenciación como migratoria de los Mo humanos en el contexto de la infección por Mtb. La heterogeneidad de los Mo humanos ha sido ampliamente reconocida, y se han definido dos poblaciones principales en función de la expresión de CD16, a saber: CD16neg y CD16pos. En primer lugar, encontramos que la población de Mo CD16pos está altamente incrementada en la sangre de pacientes con TB, correlacionando con la severidad de la enfermedad y con parámetros asociados a inflamación crónica. Al evaluar la capacidad de diferenciación in vitro hacia CD de los Mo derivados de individuos sanos y de pacientes con TB, encontramos que las CD derivadas de pacientes eran deficientes para presentar antígenos y activar linfocitos Th1. Identificamos que específicamente la población de Mo CD16pos es refractaria a la generación de CD, ya que su depleción restauró parcialmente la capacidad de presentación de antígenos de las CD de pacientes. Además evidenciamos que la proteína p38, integrante de la familia MAPK, es como el mediador molecular clave de este proceso. Por otro lado, determinamos el efecto de la infección sobre la generación de MΦ. Encontramos que factores solubles inducidos por Mo infectados con Mtb fueron capaces de promover la diferenciación hacia un perfil de MΦ de tipo M2c caracterizado por una alta permisividad al crecimiento intracelular micobacteriano, por una baja capacidad de activar clones Th1 y por una gran actividad migratoria. Incluso, MΦ de fenotipo M2c fueron identificados en efusiones pleurales de pacientes con TB, y su abundancia correlacionó con la severidad patológica tanto en granulomas de pulmón de macacos infectados con Mtb como en biopsias de piel de pacientes infectados con M. ulcerans. En este caso, el mediador intracelular involucrado resultó ser STAT-3. Finalmente, evaluamos si las distintas poblaciones de Mo podían ser diferencialmente reclutadas durante la infección con Mtb, y cómo ello impactaría en la generación de la respuesta inmune. Mediante ensayos de migración in vitro determinamos que los Mo CD16neg migran en mayor medida frente a factores quimioatractamtes inducidos por Mtb. A su vez, verificamos estos patrones migratorios en un modelo de ratón humanizado (SCID/Beige) transferidos con las subpoblaciones de Mo humanos. En este modelo, encontramos que los Mo CD16neg eran diferencialmente reclutados en el pulmón de ratones infectados y que dicha migración estuvo acompañada por la inducción de citoquinas pro- y anti-inflamatorias y por un mejor control de la carga bacteriana respecto de aquellos ratones transferidos con Mo CD16pos. De esta manera, concluimos que la infección por Mtb promovería la generación de CD no competentes, de MΦ inmunosupresores de fenotipo M2c y la acumulación en sangre de Mo de fenotipo CD16pos, contribuyendo a la persistencia de Mtb en el hospedero y al entendimiento de las fallas inmunológicas que promueven el establecimiento crónica de la infección.