DAÑO AL ADN INDUCIDO POR VENENOS DE TOPOISOMERASAII: REPARACIÓN POR REUNIÓN DE EXTREMOS NO-HOMÓLOGOS

GONZÁLEZ CID M.

Salta

Simposio; XLII Congreso Argentino de Genética. III Reunión Regional SAG-NOA; 2013

Sociedad Argentina de Genética

El veneno de TopoisomerasaII (TopoII) etopósido (ETO), utilizado en el tratamiento antitumoral, estabiliza los complejos ADN-TopoII conduciendo a rupturas de doble cadena (RDC) persistentes en el genoma. La reunión incorrecta de las RDC origina rearreglos cromosómicos característicos de neoplasias secundarias debidas al tratamiento con estas drogas. En mamíferos, la mayoría de las RDC es reparada por la vía reunión de extremos no-homólogos (NHEJ). Existen dos modos de NHEJ con cinéticas diferentes: una rápida, dependiente (D-NHEJ) y otra lenta, independiente (backup, B-NHEJ) de la proteína quinasa DNA-PKcs. Con el fin de evaluar sus roles en mantener la integridad cromosómica e impedir la progresión de células dañadas, se utilizaron líneas celulares humana HeLa y de hámster chino (CHO9 y XR-C1) tratadas con ETO en la fase G2. La inhibición química (NU7026) o la deficiencia génica en XR-C1 de DNA-PKcs en combinación con ETO provocaron un aumento de figuras de intercambio cromatídico (daño mitótico) en relación a las células tratadas solo con ETO. En este contexto deficiente en DNA-PKcs, la inducción de células micronucleadas en la interfase G1 posmitótica siguiente al tratamiento con ETO disminuyó con respecto a las células micronucleadas expuestas a ETO. Este descenso se debió a una acumulación de células en G2/M y a una incrementada muerte celular. Los resultados indican que D-NHEJ reduce la incorrecta reunión de extremos cromosómicos contribuyendo a preservar la integridad genómica frente a ETO y favorece la progresión de células con daño a la siguiente división celular.