Rearreglos de IGHV en leucemia linfocitica cronica. Su influencia en la evolucion clinica de los pacientes

CARMEN STANGANELLI; IRMA SLAVUTSKY

Mar del Plata

Congreso; XXI Congreso Argentino de Hematologia; 2013

Sociedad Argentina de Hematologia

El estado mutacional del gen IGHV (immunoglobulin heavy-chain variable) es considerado uno de los principales factores pronostico de la leucemia linfocitica cronica (LLC). La presencia de mutaciones en IGHV permite dividir a esta enfermedad en dos grupos de pacientes acorde al nivel de homologia con la linea germinal: mutado (M) (<98%), asociado a buen pronostico clinico, y no mutado (NM) (≥98%) con pronostico adverso. No obstante, diferentes estudios han mostrado heterogeneidad dentro de ambos grupos asi como asociacion entre determinados rearreglos genicos y la evolucion clinica de los pacientes. El ejemplo mas relevante lo constituye el uso del gen IGHV3-21, considerado una entidad de pronostico adverso adicional, independiente del estado mutacional. Asimismo, considerando las LLC-M, la expresion de IGHV3-23 identifica a un subgrupo de pacientes con caracteristicas clinicas y biologicas especificas, representando un factor de mal pronostico, en tanto que el gen IGHV3-72 ha sido asociado a enfermedad altamente estable o indolente. El analisis de nuestra cohorte permitio confirmar lo reportado para IGHV3-23 pero muestra datos contradictorios para la expresion de IGHV3-72. Por otra parte, el gen IGHV1-69, el mas frecuentemente representado en la familia VH1, esta altamente asociado a un perfil NM y presenta mala evolucion clinica.             A nivel molecular, un porcentaje variable de casos presentan receptores denominados estereotipados, caracterizados por el uso de los mismos genes IGHV-D-J, con igual marco de lectura del gen IGHD, mas del 60% de homologia en la secuencia de aminoacidos de la region HCDR3 (heavy-chain complementary determining region 3) y, a menudo, el uso de una seleccion restringida de cadena liviana (IGVK/L). Los mismos se reunen en numerosos subgrupos o clusters (Blood 2007; 109: 259-270). Entre ellos, el subgrupo #2 (IGHV3-21) esta asociado a alta prevalencia de deleciones genicas desfavorables en tanto que el subgrupo #4, caracterizado por el uso de IGHV4-34 e IGK2-30, muestra una baja incidencia de rearreglos genomicos. Con respecto a la evolucion clinica, el subgrupo #1, representado por el uso de IGHV1-5-7, se correlaciona con menor sobrevida respecto de aquellos pacientes con igual rearreglo pero con secuencias HCDR3 heterogeneas. Igualmente, los pacientes con expresion de IGHV4-39 estereotipado correspondientes al subgrupo #8, se asocian a un curso clinico agresivo, complicado por infecciones recurrentes, transformacion a sindrome de Richter y presencia de segundas neoplasias. Por el contrario, el subgrupo #4, presenta baja edad al diagnostico, curso indolente de la enfermedad, y escaso requerimiento terap¨¦utico. La presencia de IGHV-NM se relaciona a un riesgo elevado de desarrollo de anemia hemolitica autoinmune, sugiriendose ademas que los receptores estereotipados del subgrupo #3 (IGHV1-69 e IGHV4-30) contribuirian a aumentar este riesgo. Concluyendo, el estado mutacional de IGHV, asi como el uso de ciertos genes especificos y la presencia de receptores estereotipados resultan de importancia pronostica en LLC. Asimismo, la existencia de receptores estereotipados sustenta la presencia de estimulos antigenicos especificos o epitopes estructuralmente similares, en el desarrollo y la patogenesis de esta patologia.