Resistencia concomitante antitumoral: el rol de isómeros de tirosina en los mecanismos de control de las metástasis

RUGGIERO, RAÚL A.

Congreso; LVII Congreso de SAIC y LX Congreso de SAI; 2012

La resistencia concomitante antitumoral (RC) es el fenómeno por el cual un individuo portador de tumor inhibe o retarda el crecimiento de un implante tumoral secundario. Este fenómeno ha sido decripto en modelos humanos y animales y puede ser generado tanto por tumores inmunogénicos como no inmunogénicos. Su importancia radica en su posible participación en mecanismos de control de las metástasis teniendo en cuenta que éstas son implantes tumorales secundarios desarrollados naturalmente en un organismo portador de tumor. En este sentido la experiencia clínica y experimental ha revelado que la extirpación de un tumor puede ser seguida, bajo ciertas condiciones, por un rápido crecimiento de sus metástasis, sugiriendo quela presencia de un tumor primario puede ejercer un control inhibitorio sobre aquéllas. Aunque estudios previos han demostrado que la RC mediada por tumores inmunogénicos de pequeño tamaño es generada por mecanismos inmunes dependientes de células T, el mecanismo responsable de la más universal manifestación de RC, a saber la RC inducida por tumores inmunogénicos y no inmungénicos de tamaño considerable, fue asociado a un factor(es) sérico de bajo peso molecular cuyo origen y naturaleza química permanecieron elusivos por muchos años. En un trabajo recientemente publicado, nuestro grupo de trabajo logró identificar esos factores antitumorales como meta-tirosina y orto-tirosina, dos isómeros de la tirosina que no están presentes en proteínas normales. En tres diferentes modelos de cáncer murino que generan RC, ambas meta- y orto-tirosina inhibieron el crecimiento tumoral. Asimismo, también mostramos que ambos isómeros de la tirosina bloquearon las metástasis en un cuarto modelo tumoral que no genera RC pero es sensible a la RC generada por otros tumores. Estudios mecanísticos sugieren que los efectos antitumorales de meta- y orto-tirosina fueron generados al menos en parte por una temprana inhibición del camino MAP/ERK y una posterior inactivación de STAT3, lo cual llevaría a las células a un estado de ”tumor dormido” en fase G0. Otros mecanismos también inhibirían la proliferación celular provocando su acumulación en fase S. Una comprensión más profunda a nivel molecular del fenómeno de RC podría estimular el desarrollo de nuevas estrategias para limitar el desarrollo de las metástasis después de la extirpación del tumor primario o después de la acción de diferentes estresores que pueden promover el escape de las metástasis de su estado de “tumor dormido”, todo lo cual es un tema de pivotal importancia tanto para el oncólogo como para sus pacientes.