Mieloma múltiple doble hit: Un nuevo subtipo de muy alto riesgo asociado a diferentes mecanismos moleculares

STELLA, FLAVIA; ZURITA, SILVIA; LANARI, JUAN; SLAVUTSKY, IRMA; GALVANO, CAMILA; STANGANELLI, CARMEN; DE STEFANO, GISELDA; PEDRAZZINI, ESTELA; LOPRESTI, SERGIO; CUGLIARI, SILVANA

Mar del Plata

Congreso; XXV Congreso Argentino de Hematología; 2021

Sociedad Argentina de Hematología

Hematología 25 (N° extraordinario Supl 2), 52. Introducción: Estudios relativamente recientes han permitido identificar un nuevo subgrupo de pacientes con mieloma múltiple (MM) de alto riesgo y enfermedad muy agresiva, con características biológicas y clínicas específicas y muy corta sobrevida libre de progresión y global a pesar de los nuevos tratamientos, denominado MM doble hit. Este subgrupo corresponde a aproximadamente el 6% del total de los casos e incluye pacientes con: a) inactivación bialélica de TP53 y, b) estadio clínico ISS III con amplificación del gen CKS1B (≥4 copias), localizado en 1q21. Objetivos: En este estudio se presentan las características citogenéticas, citomoleculares y moleculares de nuestra serie de pacientes con MM doble hit. Material y métodos: De un total de 129 pacientes con MM con estudios citogenéticos y citomoleculares completos, 8 casos (6,2%) reunieron las características correspondientes a alguna de las dos categorías que definen al MM doble hit (4 mujeres; edad media: 61,4 años; rango: 49-73 años; todos ISS III; IgG/k 7 casos, 1 paciente IgA/k). Se efectuó estudio citogenético con técnica de bandeo G y FISH (fluorescence in situ hybridization) empleando el panel de sondas para MM. Se realizó separación de células plasmáticas mediante selección negativa con RosetteSep Human Multiple Myeloma Cell Enrichment Cocktail (Stemcell, Vancouver, Canadá). Se efectuó extracción de ADN genómico. Se evaluaron las mutaciones del gen TP53 mediante amplificación por PCR de los exones 4 al 10 y secuenciación de Sanger. Para su análisis se empleó la International Agency for Research on Cancer (IARC) TP53 Mutation Database (http://www-p53.iarc.fr). El estudio fue aprobado por los Comités de ética locales. Todos los individuos proporcionaron su consentimiento informado. Resultados: Cinco casos presentaron amplificación de CKS1B en el contexto de un estadio clínico ISS III, todos ellos con cariotipos complejos: 3 hiperdiploides, 1 hipodiploide y 1 hipotriploide, con porcentajes de amplificación de 1q21 entre 8,6% y 49% de las células evaluadas. Un caso mostró además la t(14;16)(q32;q23). Los tres pacientes restantes mostraron inactivación bialélica de TP53: un paciente con cariotipo hipodiploide, uno hiperhaploide y un cariotipo normal. El paciente hipodiploide presentó deleción bialélica y monoalélica de TP53 (16,4% y 50,8% de las células evaluadas, respectivamente). Los otros dos casos mostraron deleción de un alelo (95,5% y 30%, respectivamente) y mutación en el otro. El paciente hiperhaploide presentó una mutación sin sentido, no descripta previamente, en el exón 7, codón 721 (c.721T>A) generando un cambio de serina por treonina en la posición 241 de la proteína (p.Ser241Thr), en tanto que el caso restante mostró una mutación sin sentido en el exón 8 codón 832 (c.832C->T) que genera un cambio de prolina por serina en la posición 278 de la proteína (p.Pro278Ser); ambas variantes patogénicas. Todos los casos presentaron muy mala evolución clínica, resistencia al tratamiento y corta sobrevida. Conclusiones: Los resultados observados confirman la importancia de la detección de los MM doble hit e indican la relevancia del estudio citogenético, citomolecular y molecular, tendiente a lograr una mejor caracterización biológica de la enfermedad, así como una más adecuada valoración pronóstica de los pacientes, con eventual impacto en la toma de decisiones terapéuticas.