AUMENTO DE LA DISTRIBUCÓN AL SNC DE EFAVIRENZ ENCAPSULADO EN MICELAS CONTENIENDO TETRONIC T904 QUE SUPERAN LA SOBREEXPRESIÓN DE BCRP EN LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA

ROMA MI; HOCHT C; CHIAPPETTA DA; DI GENNARO SS; MINOIA JM; BRAMUGLIA GF; RUBIO MC; SOSNIK A; PERONI RN

Córdoba

Congreso; III Congreso Sudamericano de Biofarmacia y Farmacocinética- XLVII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Farmacología Experimental; 2015

Previamente demostramos que el antirretroviral efavirenz (EFV) es sustrato del transportador de eflujo BCRP a nivel del intestino delgado de la rata y que el tratamiento crónico aumenta la expresión del transportador, reduciendo la absorción oral de EFV (Peroni y cols., Biochem Pharmacol 2011;82:1227?33]. OBJETIVOS: Evaluar la participación del transportador de eflujo BCRP en la biodisponibilidad de EFV en la barrera hematoencefálica (BHE) e investigar una estrategia nanotecnológica para superar la posible sobreexpresión de BCRP. MATERIALES Y MÉTODOS: Se administró EFV encapsulado en nanopartículas del polímero Pluronic F127 (pF127-EFV) en dosis diarias de 20 mg/kg mediante sonda esofágica en ratas Sprague-Dawley durante 5 días. A continuación, se llevaron a cabo diferentes tratamientos y se analizó cómo modulaban la expresión de BCRP en capilares de BHE y las concentraciones del fármaco en plasma y en cerebro mediante microdiálisis en hipocampo. RESULTADOS: La administración crónica de EFV llevó a un fuerte aumento de la expresión de BCRP mientras que no se observaron modificaciones en la expresión de P-gp. A su vez, luego de la administración crónica de EFV se redujo la acumulación de la droga en el SNC. Mientras que después de un periodo de lavado de 28 hs, el AUCrel recupera los valores de los animales tratados con el vehículo. La presencia tanto del inhibidor selectivo de BCRP gefitinib como del polímero T904 aumentaron significativamente las concentraciones de EFV en SNC llevándolas a niveles similares al plasma. La administración de una dosis oral de micelas poliméricas que contienen T904 en animales tratados crónicamente con la droga potenció la biodisponibilidad de EFV en el SNC con respecto a las micelas pF127 (EFV). CONCLUSIONES: Las micelas poliméricas que contienen Tetronic T904 potencian la biodisponibilidad de EFV en el SNC, mejorando su penetración al SNC y apoyando fuertemente la hipótesis de que estas micelas tendrían acción inhibitoria sobre el transportador de eflujo BCRP en la BHE in vivo.Financiado por el CONICET (Subsidios PIP0220 y PIP00499)