ININFA   02677
INSTITUTO DE INVESTIGACIONES FARMACOLOGICAS
Unidad Ejecutora - UE
congresos y reuniones científicas
Título:
El paracetamol modifica su propia farmacocinética y toxicidad por inducción preferencial de Mrp3 hepática.
Autor/es:
GHANEM, C. I.; RUIZ,M.L.; VILLANUEVA,S.S. .; LUQUITA,M.G.; CATANIA,V.A.; MOTTINO,A.D.
Lugar:
Madrid. España.
Reunión:
Congreso; XXXIII Congreso de la Asociación Española para el estudio de la Enfermedades del Hígado; 2008
Institución organizadora:
Asociación Española para el estudio de la Enfermedades del Hígado
Resumen:
Tanto humanos como animales de experimentación tratados durante varios días con paracetamol (P) presentan una disminución de la toxicidad del compuesto, aunque el mecanismo aun es incierto. Su principal metabolito el glucurónido de P (glu-P), es transportado por Mrp2 y Mrp3, proteínas ABC, localizadas en el polo biliar y sinusoidal del hepatocito, respectivamente, facilitando su excreción biliar y renal. Previamente estudiamos el efecto de dosis tóxicas sobre la expresión de transportadores ABC. Objetivo: En este trabajo se estudió el efecto del tratamiento repetido con dosis subtóxicas de P sobre la expresión y función de las Mrps hepáticas y su papel en los cambios farmacocinéticos de una dosis tóxica de la droga administrada posteriormente. Métodos: Grupo P: ratas Wistar machos recibieron dosis crecientes de P por 3 días consecutivos (0.2, 0.3 y 0.6 g/kg, i.p.). Grupo C: Recibieron vehículo. A las 24 h se evaluó la funcionalidad hepática y el contenido de las especies de glutation en hígado y bilis. A 24 hs de la última inyección a otro lote de animales se le administró una dosis tóxica de P (1 g/Kg, i.p.) y se determinó la excreción biliar y urinaria de P y glu-P in vivo (1-2 h) y el contenido hepático de glu-P, por HPLC. En otro lote de ratas, en el cual se preservó el circuito enterohepático, se estudió la concentración de P y glu-P hepáticas a las 6 h luego de la dosis de 1 g/kg. La expresión de Mrp2 y Mrp3 se evaluó por inmunoblot e inmunofluorescencia. Los resultados se expresan como media ± DE (N=3-5). Resultados: El grupo tratado con P no presentó movilización de las transaminasas hepáticas ni tampoco se alteró la concentración de las especies de glutation ni en hígado ni en bilis, al ser comparado con C. El nivel de Mrp2 en membrana plasmática aumentó un 70% y el de Mrp3 un 400% en P vs C (p<0.05). Luego de la administración de la dosis de 1g/kg, la excreción biliar acumulativa de glu-P (% de dosis) disminuyó en P (8.6±0.9) respecto de C (11.6±1.9), mientras que la excreción urinaria aumentó en P (13.1±3.9) vs C (6.6±1.9) (p<0.05). La excreción biliar y urinaria de P no se modificó. El contenido hepático de glu-P disminuyó un 37% en P vs C (p<0.05) y el contenido de P no se modificó entre ambos grupos. En condiciones de preservación del circuito enterohepático y luego de 6 h de la administración de la dosis tóxica, la concentración hepática de glu-P y P disminuyó en un 69 y 26% respectivamente (p<0.05). Conclusiones: El aumento preferencial de Mrp3 vs Mrp2 favoreció la eliminación urinaria de glu-P por sobre la excreción biliar. El glu-P que se excreta en bilis es usualmente hidrolizado por las glucuronidasas intestinales, liberando P libre, que puede ser reabsorbido llegando nuevamente al hígado. Concluimos que la disminución en la excreción biliar de glu-P en el tratamiento repetido interfiere la recirculación enterohepática de P, con una menor exposición hepática a la droga y posiblemente disminución de su toxicidad.