Modificaciones en la expresión y actividad de P-glicoproteína intestinal en diferentes tratamientos con paracetamol.

GHANEM, C. I.; DELLI CARPINI G..; VILLANUEVA,S.S.; ARIAS A.; NOVAK, A.; MOTTINO,A.D.; RUBIO,M.

Mar del Plata. Buenos Aires. Argentina.

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2008

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

P-glicoproteína (P-gp), transportador ABC expresado en membrana apical intestinal, disminuye la absorción de numerosas drogas de uso terapéutico. El uso de paracetamol (P) como analgésico y antipirético es cada vez más difundido pero su efecto sobre la barrera intestinal mediada por P-gp se desconoce. Objetivo: Evaluar el efecto de P sobre la expresión y actividad de P-gp intestinal en ratas. Métodos: Grupos experimentales: P1D: ratas Wistar machos recibieron una dosis única de P (1 g/kg, i.p.); P3D: ratas Wistar machos recibieron dosis crecientes de P por 3 días consecutivos (0.2, 0.3 y 0.6 g/kg, i.p.); C: Recibieron sólo vehículo. A las 24 h se evaluó la actividad de P-gp en sacos intestinales evertidos usando rhodamina 123 (Rho, 15 uM) como sustrato, en presencia o ausencia de su inhibidor selectivo verapamilo (100uM). La expresión/localización de P-gp se estimó por western-blot e inmunofluorescencia. Resultados: La actividad intestinal de P-gp se incrementó en los grupos P1D y P3D vs C (nmol Rho/40min/g intestino: P1D=2.6±0.3, P3D=1.5±0.3 y C=1.1±0.3; p<0.05, n=6). La cinética de excreción fue lineal (20-40 min) y su pendiente expresada en nmol Rho /min/g intestino se incrementó en P1D (0.085±0.005) y P3D (0.060±0.003) respecto de C (0.046±0.004), p<0.05, n=6. La presencia de verapamilo abolió estas diferencias, confirmando el rol de P-gp. La expresión intestinal por western-blot también se incrementó en ambos grupos con respecto al control (P1D=188±25 %, P3D=233±19% y C=100±25%; p<0.05; n=3). Estos resultados fueron confirmados por inmunofluorescencia, observándose localización apical de P-gp en todos los casos. Conclusión: Se demuestra que P induce la expresión y actividad de P-gp intestinal, tanto en el tratamiento tóxico como en respuesta a dosis que no producen toxicidad aparente, significando un aumento en la función de barrera intestinal mediada por P-gp. Proyectado a humanos, esto conllevaría a una interacción droga-droga con otros sustratos de P-gp.