Cómo se mide la Biodisponibilidad y la Bioequivalencia

BALERIO GRACIELA N.

Buenos Aires

Conferencia; V Encuentro Latinoamericano de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva “Una Mirada Psico-Inmuno-Neuro-Endócrina (PNIE) de la mujer actual”VI Congreso Argentino de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva.; 2008

SAEGRE

Cómo se mide la biodisponibilidad y la bioequivalencia Dra. Graciela N Balerio Cátedra de Farmacología- Instituto de Investigaciones Farmacológicas. FFYB. UBA- CONICET     La biodisponibilidad de una sustancia esta definida como la velocidad y cantidad de la sustancia que alcanza el sitio de acción o en su defecto el torrente circulatorio. La biodisponibilidad se clasifica en absoluta y relativa. En la absoluta se compara el perfil de la formulación en estudio que se administra por una vía extravascular contra la misma droga administrada por vía endovenosa. En el caso de la biodisponibilidad relativa la comparación es entre dos formulaciones extravasculares. El análisis de la biodisponibilidad puede realizarse de varias maneras según las características del fármaco  y la formulación en estudio: a)      Estudios de disolución. In vitro b)      Perfiles plasmáticos de la droga en estudio c)       Perfiles urinarios de la droga en estudio d)      Respuesta farmacológica de la droga en estudio e)      Respuesta clínica de la droga en estudio   Los ensayos de disolución son los estudios más simples para realizar en relación a la biodisponibilidad / bioequivalencia. Estos ensayos permiten determinar la solubilidad o liberación del principio activo de una formulación en función del tiempo. Son ensayos que están generalmente codificados en diversas farmacopeas internacionales y utilizan aparatos estandarizados. En los mismos se realizan estudios límites de disolución para formulaciones de liberación rápida y perfiles de disolución en las de liberación controlada. Un arma muy útil relacionada con el ensayo de disolución es la llamada correlación in vitro / in vivo, que permite extrapolar los resultados obtenidos en los ensayos de disolución al perfil plasmático de la droga.   El estudio clínico más clásico de bioequivalencia, se realiza en voluntarios sanos y comprende la comparación del perfil plasmático del fármaco en estudio luego de la administración de las formulaciones test y referencia a la misma población de voluntarios sanos. Hablamos entonces de ensayos del tipo pareado, cruzados. El estudio según la variabilidad esperada se realiza entre 12 y 32 voluntarios. Estos voluntarios son revisados clínicamente para ser incluidos como voluntarios sanos en el estudio clínico y deben firmar un consentimiento escrito de participar en el estudio. La extensión del estudio depende de las características farmacocinéticas del fármaco y de las características de la formulación en estudio. Estos voluntarios son sometidos a un régimen alimenticio estándar el día anterior y comienzan el estudio con un ayuno de 12 horas. En el perfil plasmático se presta especial atención a tres parámetros que son el valor máximo plasmático (Cpmax), el tiempo al cual se produce este pico plasmático (Tmax) y el área bajo la curva (ABC). El primero de los parámetros, Cpmax, depende de la velocidad de absorción y de la cantidad de droga absorbida. El Tmax depende solamente de la velocidad de entrada al organismo y por último el ABC depende solamente de la cantidad de sustancia que llega al sitio de acción o a la circulación sanguínea. Cuando la relación de estos valores tienden a un valor de 1, con una variación del 20%, decimos que las formulaciones test y referencia son equivalentes. Esta demostración se realiza por estudios estadísticos específicos. Los análisis estadísticos generalmente estudian la llamada bioequivalencia media, si bien existe también una bioequivalencia  poblacional o individual.   Dado que el método más clásico de estos estudios implica el estudio del perfil plasmático de la droga, las características del diseño químico analítico cobra especial importancia. Se debe contar con un método validado que asegure la sensibilidad, exactitud, precisión y reproducibilidad que se requieren.