MRP4/ABCC4: VALIDACIÓN DE UN NUEVO BLANCO MOLECULAR PARA TERAPIAS DIRIGIDAS EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER.

DAVIO CARLOS

CORRIENTES

Conferencia; REUNION ANUAL SOCIEDAD ARGENTINA DE FARMACOLOGIA EXPERIMENTAL; 2014

SAFE

En las últimas décadas la comprensión de los mecanismos moleculares del cáncer y la descripción de nuevos blancos terapéuticos han determinado la aparición de nuevas estrategias de tratamiento. Luego de varios años, las proteínas G, los GPCRs y sus circuitos señalización representan nuevamente dianas terapéuticas para la prevención y el tratamiento del cáncer. En tal sentido, con el avance del proyecto genoma humano y esfuerzos de secuenciación del genoma de diferentes muestras de cáncer, se ha demostrado una alta frecuencia de mutaciones en las proteínas G y los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) en la mayoría de los tipos de tumores. Dichos estudios han revelado que un 4,2% de todas las secuencias de muestras tumorales estudiadas hasta la fecha presentan la activación de mutaciones constitutivamente activas en Gαs que determinan producción de AMPc, postulándose que la reprogramación de la señal de un GPCR asociado a Gαs en las células tumorales pueden contribuir al desarrollo y progresión del cáncer. En los últimos años, a la complejidad de los mecanismos regulatorios de las señales de los GPCRs se ha sumado la existencia de mecanismos de exclusión de segundos mensajeros y hormonas al espacio extracelular. Entre ellos, la exclusión del AMPc mediada por la proteína de resistencia a multidrogas, MRP4. Históricamente dicho segundo mensajero ha sido implicado en procesos de proliferación y diferenciación celular. Los estudios a lo largo de las numerosas décadas desde su descubrimiento, en particular en el área de cáncer, señalan no solo al AMPc sino a sus efectores y componentes regulatorios como posibles blancos moleculares para su tratamiento. Los antecedentes del laboratorio relacionados al papel de MRP4 como transportador específico del AMPc, modulando la respuesta proliferativa en modelos de cáncer, junto a reportes en la literatura científica que proponen la existencia de receptores a AMPc y su acción como agente autocrino/paracrino en diferentes tipos celulares y tejidos de eucariota superiores, abren la posibilidad de una mayor complejidad en la cascada de señalización del AMPc y sus implicancias fisiopatológicas. El conocimiento al presente permite postular preguntas tales como: ¿Cumple un papel importante en cáncer el proceso de exclusión?? de AMPc mediado por MRP4?, ¿Existen circuitos aberrantes alrededor de esta vía de traducción de señal en cáncer?, ¿El AMPc extracelular presenta funciones autocrinas/paracrinas en la proliferación celular maligna?, ¿ Se podría considerar a MRP4 un nuevo blanco terapéutico para el diseño racional de fármacos para el tratamiento del cáncer?, entre otras. En el marco de la presente conferencia intentaremos construir y discutir las respuestas a estos interrogantes.